乳腺癌治疗方案-乳腺癌靶向药有哪些？奈拉替尼贺俪安中国上市！

简介

　　女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。

　　乳腺癌在全球发病率不断上升，目前是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，年发病率12.05/10万人，即全国每年约有17万女性罹患乳腺癌，并且其发生率还在上升。近年来，随着早期诊断、综合治疗和预测模型的建立，使得乳腺癌在诊疗方面取得了很大进展，患者死亡率明显下降。尽管手术和术后的辅助治疗能使一部分患者得到根治，然而40%患者会出现转移和复发，有10%左右的患者初诊即为转移性肿瘤。远处转移的患者预后差，5年生存率仅为25%，必须接受针对复发转移的治疗，以缓解症状，改善生活质量，争取延长生存。

靶向药

　　泰立沙(Tykerb，甲苯磺酸拉帕替尼片，拉帕替尼)已获得中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准，用于与卡培他滨联用，治疗HER2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。

　　拉帕替尼是一种小分子的可逆性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，口服吸收良好，可以口服给药。它可以进入细胞内，直接强效抑制ErbB1和ErbB2受体的酪氨酸激酶，不受细胞外ErbB2空间结构的影响。其小分子、双靶向的特点将为脑转移患者带来治疗的新希望。一项全球多中心的临床研究(EGF100151)证实，拉帕替尼与卡培他滨单药治疗相比，拉帕替尼联合卡培他滨组在主要终点TTP(至疾病进展时间)上具有显著获益，且耐受性较好，严重不良事件发生率较低。

点击查看：甲苯磺酸拉帕替尼片（泰立沙） Lapatinib 使用说明

点击查看：可瑞达KEYTRUDA®(pembrolizumab)注射剂使用说明

　　2020年11月，美国FDA加速批准抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，pembrolizumab，帕博利珠单抗），联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥10）的局部复发性不可切除性或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者。TNBC是一种难以治疗的恶性肿瘤，约15-20%的乳腺癌患者被诊断为TNBC。

　　研究发现，与单独化疗方案相比，Keytruda联合紫杉醇、nab-紫杉醇、吉西他滨/卡铂显著提高了肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的晚期三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。

　　数据显示，在肿瘤表达PD-L1且合并阳性评分（CPS）≥10的患者（占研究群体的38%）中，与安慰剂+化疗组相比，Keytruda+化疗组疾病进展或死亡风险显著降低35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）、无进展生存期（PFS）表现出统计学意义和临床意义的显著延长（中位PFS：9.7个月 vs 5.6个月）。

　　此外，Keytruda+化疗组客观缓解率（ORR）为53%（完全缓解率[CR]为17%、部分缓解率[PR]为36%），安慰剂+化疗组ORR为40%（CR为13%，PR为27%）。Keytruda+化疗组中位缓解持续时间（DOR）为19.3个月、安慰剂+化疗组为7.3个月。该研究中，Keytruda的中位治疗持续时间为5.7个月。

　　2020年4月，国家药品监督管理局(NMPA)批准Nerlynx(neratinib，马来酸奈拉替尼片)上市：用于HER2阳性早期乳腺癌(eBC)患者完成曲妥珠单抗(trastuzumab)辅助治疗后的强化辅助治疗。

　　马来酸奈拉替尼片（Neratinib，曾用名：来那替尼片，商品名：贺俪安，英文商品名：Nerlynx）。

　　临床数据证实，奈拉替尼能够显著降低HER2+早期乳腺癌患者的复发风险，在激素受体阳性(HR+)且完成曲妥珠单抗辅助治疗后12个月内启动奈拉替尼治疗的女性中获益最大——5年复发风险降低了42%。

　　辅助治疗的目的是消灭残存的微小转移病灶，减少肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率。强化辅助治疗是进一步治疗降低乳腺癌复发风险。研究表明，曲妥珠单抗可以降低早期HER2阳性乳腺癌术后复发的风险，仍有高达25%的患者在接受曲妥珠单抗辅助治疗后复发。复发转移性HER2阳性乳腺癌患者通常是不可治愈的。

　　奈拉替尼的用法及注意事项：奈拉替尼的推荐剂量为240mg(6片40mg)，每日口服一次，与食物同服，持续治疗一年。需要注意的是，在奈拉替尼首次给药时应启动抗腹泻预防性治疗，并在前2个治疗周期(56天)内继续进行，之后若需要可继续给予抗腹泻预防性治疗，以预防药源性腹泻。

　　Kadcyla在日本获批：辅助（术后）治疗HER2阳性早期乳腺癌！

　　2020年8月，日本厚生劳动省（MHLW）批准HER2靶向药物Kadcyla（trastuzumab emtansine）作为辅助疗法治疗HER2阳性早期乳腺癌（eBC）患者的一个额外适应症，具体为：用于接受新辅助（术前）治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌（eBC）患者的辅助（术后）治疗。在美国和欧盟，Kadcyla分别于2019年5月和12月获批上述适应症。

　　之前，Kadcyla批准的适应症为：治疗不可切除性或复发性HER2阳性乳腺癌患者。

　　结果显示，在无浸润性疾病生存（iDFS）主要终点方面，与赫赛汀辅助治疗相比，Kadcyla辅助治疗表现出优越性、将浸润性乳腺癌复发或全因死亡风险显著降低了50%（HR=0.50，95%CI:0.39-0.64，p＜0.0001）。

　　治疗3年后，Kadcyla治疗组有83.3%的患者乳腺癌没有复发，赫赛汀治疗组为77.0%，绝对改善为11.3%。该研究中，Kadcyla的安全性与先前批准的HER2阳性转移性乳腺癌治疗中观察到的一致，并且Kadcyla作为HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗时也具有良好的耐受性。

爱博新®（哌柏西利）在中国获批

　　2018年7月，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂爱博新® IBRANCE®（哌柏西利， palbociclib）获得中国国家药品监督管理局批准上市，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

　　2015年，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐爱博新®联合芳香化酶抑制剂作为HR+/ HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗方案。

　　全球注册研究显示，爱博新®联合来曲唑治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性患者的中位无进展生存期长达24.8月，而接受来曲唑单药治疗患者的中位无进展生存期仅为14.5月。

　　2020版《中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南》发布

　　新指南优化了治疗方案，在激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌患者的内分泌治疗策略上，将CDK4/6抑制剂（细胞周期素依赖性激酶）从II级推荐，提升至I级推荐。CDK4/6抑制剂类药物：哌柏西利。

　　HR（+）的绝经后患者晚期内分泌治疗更新：

　　（1）未经内分泌治疗的患者，AI（芳香化酶抑制剂）+CDK4/6抑制剂成为I级推荐。

　　（2）他莫昔芬治疗失败的患者，AI/氟维司群+CDK4/6抑制剂成为I级推荐，新增AI+HDAC抑制剂为I级推荐。

　　（3）AI治疗失败细化为非甾体（NSAI）和甾体AI（SAI）治疗失败。NSAI治疗失败的患者中，SAI+CDK4/6抑制剂调整为I级推荐，新增SAI+HDAC抑制剂为I级推荐，SAI+依维莫司为II级推荐。

　　（4）SAI治疗失败的患者中，氟维司群+CDK4/6抑制剂调整为I级推荐，新增NSAI+CDK4/6抑制剂为II级推荐。

　　CDK4/6是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展，已被证实在许多癌症中均过度表达，导致细胞分裂周期失控，是癌症的一个标志性特征。乳腺癌细胞中，上游的激素受体以及PI3K-Akt-mTOR等促有丝分裂的信号通路激活，从而激活下游的CDK4/6-CyclinD1复合蛋白，致使细胞周期异常，肿瘤细胞增殖，CDK4/6抑制剂能有效地通过此途径阻滞肿瘤细胞从G1期进展到S期，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。

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