肝癌治疗方案-肝癌靶向药-肝癌免疫治疗-仑伐替尼-泰圣奇-多纳非尼获批一线治疗地位

简介

　　肝癌是全球高发的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”。中国是肝癌高发的国家，中国人口占全球的 1/5，而肝癌的发病率和死亡率却超过了全球 1/2。

治疗

　　肝癌的治疗也提倡 MDT 多学科合作。早期肝癌提倡手术切除或肝移植、部分适合的患者行局部射频消融术，中期肝癌手术之外用灌注化疗或局部消融等介入手段，晚期肝癌提倡系统治疗包括靶向、化疗、免疫治疗。肝癌治疗的同时，也需要积极行抗病毒治疗、保肝利胆，预防并发症。

药物

点击查看：肝癌/肾癌：甲苯磺酸索拉非尼片 多吉美 Sorafenib 使用说明 

　　索拉非尼（多吉美）属于分子靶向治疗新药，可以同时发挥抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。索拉非尼能够有效地阻止病情恶化，明显地延长晚期肝癌患者的生存时间，2007年10月欧盟药品监督管理局、2007年11月美国食品药品监督管理局和 2008年6月我国食品药品监督管理局等相继批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞肝癌。

　　研究显示，对于曾经酗酒、曾患其他肝病，曾接受过手术切除部分肝脏，接受过肝动脉栓塞（TCAE）治疗，肺部或淋巴结转移的患者，索拉替尼仍然有效。

点击查看：瑞格非尼 Stivarga regorafenib使用说明

　　瑞格非尼是近些年来唯一一个在索拉非尼失败后，作为二线系统治疗手段能改善晚期肝细胞肝癌患者生存的靶向药物。未来的临床试验应该将其与别的系统治疗联合，甚至联合三线疗法。

　　瑞格非尼Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，在临床前研究中，regorafenib能够抑制数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。该药还可以抑制癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括VEGFR1-3,KIT,RET,PDGFR及FGFR。瑞格非尼已经获得批准可用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。

肝细胞癌新药——口服酪氨酸激酶抑制剂Cabometyx卡博替尼获批

　　2020年11月，Cabometyx（cabozantinib，卡博替尼）获得日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于先前系统治疗后病情进展的不可切除性肝细胞癌（HCC）患者的治疗。

　　CELESTIAL研究共入组了773例既往接受过多吉美（Nexavar，sorafenib，索拉非尼）治疗、而且可能已经接受过2种系统性癌症疗法、且有足够肝功能的晚期HCC患者。研究中，患者以2:1的比例随机分配接受每日一次60mg剂量Cabometyx或安慰剂。

　　数据显示，二线治疗晚期HCC时，与安慰剂组相比，Cabometyx治疗组OS实现了统计学显著和临床意义的的延长；具体数据为，安慰剂组中位OS为8.2个月，Cabometyx治疗组中位OS提高32%，为10.8个月（HR=0.76）。

　　在美国和欧盟，Cabometyx被批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）患者，以及既往接受过索拉非尼（sorafenib）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

卡博替尼仿制药

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）2020年发布的《CSCO肝癌诊疗指南》，仑伐替尼被新版指南推荐为晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗（ⅠA级专家推荐）。仑伐替尼已在中国上市，但目前还未进医保，患者可以申请赠药，或者了解下仑伐替尼仿制药，仑伐替尼仿制药已在孟加拉上市，由碧康制药生产，获得孟加拉药监局批准的合法仿制药。

　　有研究在954例不可切除肝细胞癌患者中，对比仑伐替尼和索拉非尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性，研究结果显示，仑伐替尼中位生存期为13.6个月（95％CI 12.1-14.9），与索拉非尼组相比无差异（12.3个月，10.4-13.39;HR=0.92,95％可信区间 0.79-1.06），符合非劣效性标准。

　　与全球总人群相比，仑伐替尼在中国大陆、台湾、香港患者亚群中具有更加显著的疗效。尤其针对乙肝相关性肝癌患者，仑伐替尼相比索拉非尼中位总生存（OS）显著延长5个月。而中国90%左右的肝癌患者合并乙肝病毒感染，因此，仑伐替尼啊中国不可切除肝细胞癌患者一线治疗的重要选择。

　　2020年05月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（泰圣奇，atezolizumab，阿特珠单抗）联合Avastin（安维汀，bevacizumab，贝伐单抗），用于治疗先前未接受过系统治疗的不可切除性或转移性肝细胞癌（HCC）患者。

　　泰圣奇+安维汀一线治疗肝癌的效果如何？

　　具体数据为：与索拉非尼组相比，泰圣奇+安维汀联合治疗组总生存期显著延长（中位OS：NE vs 13.2个月）、死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI:0.42-0.79，p=0.0006）、12个月生存率提高（67.2% vs 54.6%）。此外，与索拉非尼组相比，Tecentriq+Avastin联合治疗组疾病无进展生存期显著延长（中位PFS：6.8个月 vs 4.3个月）、疾病进展或死亡风险降低41%（HR=0.59，95%CI:0.47-0.76，p＜0.0001）。

　　该研究中，泰圣奇+安维汀联合治疗组有38%的患者出现严重不良反应（3-4级），最常见的（＞2%）是胃肠道出血、感染和发热。　

　　甲苯磺酸多纳非尼（多纳非尼）一线治疗晚期肝细胞癌效果如何？

　　●多纳非尼（Donafenib）一线治疗晚期肝细胞癌的III期注册临床研究达到了预设的主要研究终点和统计学要求；

　　●多纳非尼治疗组患者的总生存期与现有标准治疗索拉非尼对照组相比有显著延长，具有重要的科学意义和临床价值；

　　●多纳非尼治疗具有更好的安全性，患者耐受性良好。

　　2020年5月30日， 苏州泽璟生物制药股份有限公司(简称：泽璟制药)宣布：多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究ZGDH3，于第56届美国肿瘤年会(ASCO)上通过口头报告向全世界公布了最新研究成果，证明了多纳非尼在肝癌治疗方面的突破性疗效。

　　在一线治疗晚期肝癌的所有研究当中，与索拉非尼进行头对头的单药比较研究都接连失败。国产创新药多纳非尼在与索拉非尼头对头的试验中以更小的治疗剂量达到了优效的试验结果。

　　研究共入组了668例中国患者，是迄今为止中国患者入组数最多的一线晚期肝癌临床试验。试验组多纳非尼(0.2g，每日两次口服)和对照组索拉非尼(0.4g每日两次口服)按1:1比例随机入组。研究结果表明：主要终点总生存期(OS)多纳非尼组优于对照索拉非尼组，风险比为0.831，95% 可信区间为(0.699, 0.988)，p=0.0363，具有统计学意义。中位总生存期(mOS)在多纳非尼组达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，相差了1.8个月。次要终点，包括无进展生存时间(PFS)、客观缓解率(ORR)以及疾病控制率(DCR)，虽然统计学上没有达到显著差异，多纳非尼组仍较索拉非尼组的数值均有所提高。安全性方面，两组的不良反应谱基本相似，多纳非尼组显示出较索拉非尼组更优的总体安全性趋势，在≥3级和导致暂停用药及减量的不良事件以及与药物相关的不良事件方面，多纳非尼组显著优于索拉非尼组(p<0.01)。

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