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膀胱癌治疗方案

时间:2020-12-09     【原创】   阅读


  2019年12月,美国FDA加速批准抗体药物偶联物(ADC)Padcev(enfortumab vedotin),用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC,最常见的膀胱癌类型)患者,具体为:既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。

  结果显示,Padcev治疗迅速缩小了大多数患者的肿瘤,客观缓解率为44%(55/125,95%CI:35.1-53.2),完全缓解率为12%(15/125),中位缓解持续时间为7.6个月(范围:0.95-11.3+)。

  在所分析的患者亚组中缓解相似,包括预后最差的患者,如既往接受过三种或三种以上疗法的患者、肝转移患者、对PD-1/L1抑制剂无应答的患者。安全性方面,治疗相关不良事件发生在40%的患者中,包括疲劳、脱发、皮疹、食欲下降、味觉变化和周围神经病变。


  膀胱癌“无铂、靶向+免疫”方案!Padcev+Keytruda组合——一线治疗总缓解率73.3%!

  Padcev(enfortumab vedotin)与抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,pembrolizumab,帕博利珠单抗)联合用药方案,用于治疗在一线治疗中无法接受顺铂化疗的不能手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者效果如何?

  数据显示,中位随访11.5个月,研究结果继续满足安全性指标,并显示Padcev+Keytruda这种无铂联合用药方案在一线治疗UC方面取得了令人鼓舞的临床疗效:确认的客观缓解率(ORR)为73.3%(n=33/45,95%CI:58.1,85.4);其中,完全缓解率(CR)为15.6%(n=7/45)、部分缓解率(PR)为57.8%(n=26/45)。中位缓解持续时间(DOR)尚未达到(1.2-12.9个月以上)。在数据分析时,33例缓解患者中有8例继续保持缓解,83.9%患者的缓解持续时间≥6个月、53.7%患者的缓解持续时间≥12个月。中位无进展生存期(PFS)为12.3个月(95%CI:7.98,-)。12个月总生存(OS)率为81.6%(95%CI:62-91.8%)、中位OS尚未达到。

  2019年12月,Padcev获得美国FDA加速批准,用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC,最常见的膀胱癌类型)患者,具体为:既往已接受一种PD-1/L1抑制剂治疗、并且在新辅助/辅助治疗或在局部晚期或转移性疾病治疗中已接受了一种含铂化疗方案的患者。


  2020年01月,美国FDA批准抗PD-1疗法Keytruda(可瑞达,pembrolizumab,帕博利珠单抗)一个新的适应症,用于某些高危肌肉浸润性前列腺癌(NMIBC)患者的治疗,具体为:作为一种单药疗法,用于治疗不符合或选择不进行膀胱切除术(切除膀胱)的卡介苗(BCG)无应答、高风险、伴原位癌(CIS)、伴或不伴乳头状肿瘤的NMIBC患者。

  中位随访28.0个月(范围:4.6-40.5个月),Keytruda治疗的完全缓解(CR)率为41%(95%CI:31-51)。在获得完全缓解的39例患者中,中位缓解持续时间(DOR)为16.2个月(范围:0.0+至30.4+)、有46%(n=18)的患者缓解持续时间为12个月或更长。

  Keytruda治疗的中位持续时间为4.3个月。11%的患者因不良反应停药。导致Keytruda永久性停药的最常见副作用(>1%)是肺炎(1.4%)。22%的患者出现了导致Keytruda中断的不良反应,其中腹泻(4%)和尿路感染(2%)最为常见(2%)。28%的Keytruda治疗患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应(>2%)是肺炎(3%)、心肌缺血(2%)、结肠炎(2%)、肺栓塞(2%)、败血症(2%)和尿路感染(2%)。Keytruda最常见的不良反应是疲劳(29%)、腹泻(24%)和皮疹(24%)。

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  2020年7月,美国FDA批准抗PD-L1疗法Bavencio(avelumab),用于接受一线含铂化疗病情没有进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者的维持治疗。

  与标准护理相比,Bavencio联合标准护理一线维持治疗将中位OS延长了50%(21.4个月 vs 14.3个月)。


  在美国,Bavencio于2017年3月获FDA加速批准,用于治疗12岁及以上儿科和成人转移性默克尔细胞癌(mMCC)的治疗,此次批准使该药成为全球首个治疗mMCC的肿瘤免疫疗法,这是一种比黑色素瘤预后更差的侵袭性皮肤癌。

  Bavencio于2017年5月获得美国FDA加速批准,治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)患者,具体为:

  (1)含铂化疗期间或化疗后病情进展的患者;

  (2)手术前(新辅助治疗)或手术后(辅助治疗)接受含铂化疗12个月内病情进展的患者。

  2019年5月,Bavencio与酪氨酸激酶抑制剂Inlyta(axitinib,阿昔替尼)联合治疗方案获FDA批准,一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者。



  Imfinzi+Lynparza(英飞凡+利普卓)病理完全缓解率(pCR)达50%

  2020年2月,在2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上公布了抗PD-L1疗法Imfinzi(英飞凡,durvalumab,度伐利尤单抗)与靶向抗癌药Lynparza(利普卓,olaparib,奥拉帕利)联合用药在肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)新辅助治疗中展现强劲疗效:病理学完全缓解率(pCR)达到了50%。

  Imfinzi已在接受过含铂化疗预治疗的晚期尿路上皮癌(UC)患者中显示出疗效,目前正被评估用于一线治疗,包括单药治疗以及与抗CTLA-4疗法tremelimumab联合治疗。

  PARP抑制剂(Lynparza)可放大DNA损伤,增强肿瘤突变负担,并可通过增加新抗原产生和上调PD-L1表达而使膀胱肿瘤更具免疫原性。通过这种方式,Lynparza和Imfinzi可能发挥协同作用。


  肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)——Opdivo(欧狄沃)联合吉西他滨(gemcitabine)和顺铂(cisplatin)

  2020年2月,在2020年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上公布了抗PD-1疗法Opdivo(欧狄沃,nivolumab,纳武利尤单抗)联合吉西他滨(gemcitabine)和顺铂(cisplatin)新辅助治疗肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)患者获得了强劲疗效:病理学非肌肉浸润率(PaR)为66%、病理学完全缓解率(pCR)为49%。

  该研究在3个临床中心入组了41例患者(63%男性,37%女性),中位年龄为66岁(45-82岁)。临床分期T2N0占90%、T3N0占7%、T2-4N1占3%。2例(4.8%)接受过卡介苗(BCG)治疗。38例患者完成全部4个疗程,2例完成2个疗程,1例仅完成1个疗程。任何接受至少1个疗程的患者都是可评价的。40例患者接受了膀胱切除术;1名患者在1个疗程后退出同意书,失去随访,但纳入意向治疗分析。所有患者在完成治疗后8周内均行膀胱切除术。

  肿瘤分期降期(downstage)至非肌肉浸润状态的27例患者中,14例(51.8%)降至pT0、2例(7.4%)降至pT1、5例(18.5%)降至pTa、6例(22.2%)降至pTis。pCR率为49%(41例中的20例),定义为肿瘤分期降期至pT0或pTis。

  39个肿瘤中有15个(39%)的PD-L1检测呈阳性。PD-L1阳性状态与缓解之间没有相关性。15例PD-L1阳性肿瘤患者中有10例(67%)出现肿瘤缩小,而24例PD-L1阴性肿瘤患者中有17例(71%)出现肿瘤缩小。

  通过分子亚型的缓解分析显示,1例claudin-low肿瘤(以高免疫浸润和基础标记物表达为特征)患者对治疗有完全缓解(pT0N0);另1例管腔浸润亚型(以高基质浸润和中等管腔标记物表达为特征)的患者,是一个无应答者(pT3N2)。

  对50个癌症标志(cancer hallmark)进行基因标记评分。在这例claudin-low肿瘤患者中,显示出“高免疫标志物活性”,immune 190、γ-干扰素、α-干扰素和炎症标志物呈高表达。相反,在这例管腔浸润性亚型疾病患者中,显示强血管生成活性、低增殖。

  研究中,大多数与治疗相关的不良事件(AE)都归因于化疗。大多数血液学毒性与所见的吉西他滨和顺铂的是一致的。其中大部分是1/2级贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。贫血患者总数为10例(24%),中性粒细胞减少20例(48%),血小板减少13例(31%)。1/2级疲劳60%,1/2级恶心70%。24%的患者的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高。急性肾损伤6例(14%),除1例外均为1/2级。免疫相关不良事件1例为皮疹,1例为甲状腺功能减退,2例为淋巴结发炎(均为完全缓解者,活检为良性),1例为格林-巴利综合征。


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