多发性骨髓瘤治疗方案-来那度胺瑞复美-兆珂达雷妥尤单抗-Blenrep-Ninlaro伊沙佐米-Sarclisa

简介

　　多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。据美国癌症协会估计，在2013 年美国预计有22,350 例新诊断的多发性骨髓瘤病例，预计有10,710 例患者死亡。

治疗

　　多发性骨髓瘤通常对很多细胞毒性药物敏感，初始治疗或复发时治疗均是如此。不幸的是疗效常是短暂的，当前尚无可以治愈MM 的方法。然而，由于新药的引入（如沙利度胺、来那度胺、硼替佐米），关于MM 的治疗发展迅速2-4。此外，随着对骨髓微环境越来越深的理解，为新的联合治疗方案和新药研发奠定了基础5, 6。细胞遗传学异常的相关研究表明MM 为异质性疾病，建议采用风险等级调整的方法和个体化治疗，以改善患者的治疗。

药品

来那度胺胶囊（瑞复美）

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　　来那度胺（瑞复美）适用多发性骨髓瘤：合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。 用法用量多发性骨髓瘤:每28天为一个周期，第1－21天，每天服用25mg来那度胺胶囊。21天一个疗程，然后停7天。

Darzalex，兆珂®，达雷妥尤单抗

　　2020年10月，公布了Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）治疗多发性骨髓瘤（MM）III期临床研究结果。

　　患者随机分为2组，一组接受VTd（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松三药方案）诱导治疗、大剂量化疗和ASCT、VTd巩固治疗，另一组接受Darzalex+VTd诱导治疗、大剂量化疗和ASCT、Darzalex+VTd巩固治疗，第一部分研究中病情获得部分缓解（PR）或更好缓解的患者进入第二部分研究并进行第二次随机分组，在长达2年的时间内，接受Darzalex（16mg/kg，每8周一次）维持治疗，或只观察不进行进一步治疗。

　　第二部分数据显示，研究达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点（HR=0.53；95%CI:0.42-0.68），p<0.0001），Darzalex维持治疗与观察相比将患者疾病进展或死亡风险显著降低47%。

　　在中国，Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。

BCMA靶向疗法Blenrep

　　2020年08月，美国FDA、欧盟委员会（EC）批准Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916），适应症为：作为一种单药疗法，用于治疗先前已接受过至少4种疗法、且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂/一种免疫调节剂/一种CD38单抗难治、在最后一次治疗中被证明疾病进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

　　研究数据显示：Blenrep 2.5mg/kg Q3W单药治疗的总缓解率（ORR）为32%、中位缓解持续时间（DoR）为11个月、中位总生存期（OS）为13.7个月。安全性和耐受性与先前报道的Blenrep数据一致。2.5mg/kg组发生的最常见的不良反应（≥20%）为角膜病变/微囊样上皮改变（MEC；71%）、血小板减少症（38%）、贫血（27%）、视力模糊事件（25%）、恶心（25%）、发热（23%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（21%）、输液相关反应（21%）、淋巴细胞减少症（20%）。

　　在2020年5月底召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，GSK还公布了DREAMM-6研究的数据。该研究在接受一种或多种疗法难治或治疗后病情复发的R/R MM患者中开展，调查了Blenrep（2.5mg/kg，Q3W）联合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的疗效和安全性。

　　初步结果显示，Blenrep联合BorDex（B-Vd）治疗的总缓解率（ORR）达到了78%（n=14/18；95%CI:52.4-93.6），50%为非常好的部分缓解（VGPR）、28%为部分缓解（PR）。获得临床受益（最小缓解或更好）的患者比例为83%（95%CI:58.6-96.4）。中位治疗18.2周时，中位DoR尚未达到。3级或以上不良事件包括角膜病变（MEC；56%）和血小板减少（61%）。无4级MEC病例。

Ninlaro(伊沙佐米)

　　多发性骨髓瘤新药！武田Ninlaro(伊沙佐米)一线维持治疗III期临床显著延长无进展生存期！

　　2020年06月，在欧洲血液学协会（EHA）第25届大会上公布了评估口服蛋白酶体抑制剂Ninlaro（ixazomib，伊沙佐米）治疗多发性骨髓瘤（MM）2项临床研究的结果。

　　TOURMALINE-MM4（NCT02312258）研究：是一项随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共入组了706例新诊断为多发性骨髓瘤、没有接受过干细胞移植、已完成6-12个月初始治疗并获得部分缓解或更好缓解的患者，评估了Ninlaro作为单药维持治疗与安慰剂相比对无进展生存期（PFS）的影响。

　　结果显示，该研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，Ninlaro组患者PFS取得了统计学意义和临床意义的改善（中位PFS：17.4个月 vs 9.4个月；HR=0.659；CI:95；p＜0.001）、相当于疾病进展或死亡风险降低了34.1%。目前，次要终点总生存期（OS）数据尚未成熟，随访正在进行中。

　　该研究中，Ninlaro治疗期间最常见的不良事件（TEAE）是恶心、呕吐、腹泻、皮疹、周围神经病变（PN）和发热。Ninlaro治疗组有36.6%、安慰剂组有23.2%的患者经历≥3级TEAE。新的原发恶性肿瘤发生率，Ninlaro组为2%、安慰剂组为6.2%。因TEAE而停止治疗的患者比例很低，Ninlaro组为12.9%，安慰剂组为8%。研究中，Ninlaro组的死亡率为2.6%，安慰剂组为2.2%。

　　US MM-6（NCT03173092）研究：这是一项正在进行的开放标签、单臂、多中心研究，在新诊断为多发性骨髓瘤、接受基于另一种蛋白酶体抑制剂硼替佐米（静脉输注给药）的三联诱导方案（硼替佐米+来那度胺+地塞米松）治疗的患者中开展，评估了同类别药物转化的疗效和安全性，即患者由硼替佐米三联方案转向Ninlaro（口服给药）三联方案（Ninlaro+来那度胺+地塞米松）治疗的疗效和安全性。

　　数据显示，由肠外硼替佐米治疗过渡到以Ninlaro为基础的治疗方案，由患者在家接受治疗，允许长期使用蛋白酶体抑制剂，并导致总缓解率（ORR）从62%提高至70%、完全缓解率（CR）从4%提高至26%。这些数据表明，在不影响患者生活质量的情况下，有静脉硼替佐米转向口服Ninlaro的同类别药物转换治疗取得了很好的疗效。该研究中，Ninlaro的安全性良好。

　　Ninlaro是全球上市的首个口服蛋白酶体抑制剂，于2015年11月首次获得美国FDA批准，联合来那度胺和地塞米松，用于治疗先前接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者。

CD38靶向抗体药物Sarclisa（isatuximab）

　　在美国，Sarclisa于2020年3月初获得批准，联合pom-dex，用于既往已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的RRMM成人患者。

　　2020年06月，欧盟委员会（EC）批准CD38靶向抗体药物Sarclisa（isatuximab），联合泊马度胺和地塞米松（pom-dex），用于治疗先前已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂）、并且在接受最后一种疗法期间显示出病情进展的复发性和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。

　　此次研究共入组307例RRMM患者，这些患者之前已接受过多种（中位数为3）抗骨髓瘤疗法，包括至少2个连续周期的来那度胺和蛋白酶体抑制剂单独或联合治疗。研究中，isatuximab通过静脉输注给药，剂量为10mg/kg，每周一次持续4周、之后每隔一周用药，在治疗期间与标准剂量的pom-dex联合使用。

　　结果显示，在这类患者中，与标准护理（泊马度胺+地塞米松，pom-dex）相比，Sarclisa与pom-dex联合治疗将疾病无进展生存期显著延长（中位PFS：11.53个月 vs 6.47个月）、疾病进展或死亡风险显著降低40%（HR=0.596；95%CI:0.44-0.81；p=0.001）、总缓解率显著提高（ORR：60.4% vs 35.3%，p＜0.0001）。

　　此外，在另外的分析中，与pom-dex相比，Sarclisa与pom-dex联合治疗在反映现实世界实践的特定亚组中显示出一致的治疗益处，包括高危细胞遗传学患者、年龄≥75岁的患者、肾功能不全患者、来那度胺难治患者。

　　安全性方面，Sarclisa最常见的不良反应（发生在20%或更多患者中）是中性粒细胞减少（46.7%）、输液反应（38.2%）、肺炎（30.9%）、上呼吸道感染（28.3%）、腹泻（25.7%）和支气管炎（23.7%）。最常见的严重不良反应是肺炎（9.9%）和发热性中性粒细胞减少（6.6%）。

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