2型糖尿病及并发症治疗方案-曲格列汀-Rybelsus索马鲁肽-Farxiga安达唐-Qtrilmet-Invokana卡格列净-Trijardy XR- Trulicity度拉鲁肽-度易达

　　2型糖尿病新药——长效DPP-Ⅳ抑制剂曲格列汀

　　曲格列汀通过选择性、持续性抑制DPP-Ⅳ从而达到控制血糖水平，减少糖尿病并发症的发生。 体外研究结果显示，与其它每天给药一次或二次的DPP-Ⅳ抑制剂相比，低浓度的曲格列汀即可有效地抑制DPP-Ⅳ的活性。

　　在日本2型糖尿病患者中进行的临床研究结果显示，患者经曲格列汀单剂量治疗24周后，糖化血红蛋白（HbA1c）水平和空腹血糖水平均得到有效改善。曲格列汀安全性和耐受性较好，主要不良反应有低血糖（与其它降糖药物联合使用时）和鼻咽炎等。曲格列汀对体重不产生影响，不会出现频繁的低血糖事件。总之，在日本进行的临床试验证实，每周一次的曲格列汀的疗效和耐受性与每日给药一次的阿格列汀相仿。

　　每周给药一次奥格列汀

　　奥格列汀是全球第二个获准上市的长效DPP-Ⅳ抑制剂。与曲格列汀相仿，奥格列汀对DPP-Ⅳ亦有持续性的抑制作用。

　　体外研究结果显示，与西格列汀相比，奥格列汀对DPP-Ⅳ的抑制活性更强。奥格列汀的IC50值为1.6 nM，而西格列汀则为18nM。此外，奥格列汀对DPP-Ⅳ的选择性更高，而对其余蛋白酶如DPP8、FAP和QPP等活性更低。奥格列汀具有半衰期长的特点，其半衰期可达63h，而西格列汀仅12.4h。因此，每周给药一次的奥格列汀仍可有效控制血糖。

　　奥格列汀还可显著降低餐后2小时血糖和空腹血糖值。奥格列汀不良反应轻微，主要有鼻咽炎，胃肠道反应和感染等。奥格列汀具有对体重不产生影响，不引起低血糖反应，也不会引起水肿等优势。

　　SGLT2抑制剂Farxiga获批治疗二型糖尿病引起的心力衰竭

　　2019年10月，美国FDA批准Farxiga（dapagliflozin）用于治疗因2型糖尿病（T2D），已确诊的心血管疾病（CVD）或多发性心脏病引起的心力衰竭（hHF）。Farxiga先前已被批准用于改善2型糖尿病的血糖控制的单一疗法和联合疗法。

　　Farxiga也在中国进行监管审查，预计将于2020年上半年作出决定。

　　三合一降糖药Qtrilmet(二甲双胍/沙格列汀/达格列净)获批治疗2型糖尿病

　　Qtrilmet是一种三合一片剂，每日口服一次，由选择性钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂Forxiga（dapagliflozin，达格列净）、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂Onglyza（saxagliptin，沙格列汀）和盐酸二甲双胍缓释剂组成。

　　在美国，Qtrilmet已于2019年5月获FDA批准以品牌名Qternmet XR上市销售，辅助饮食控制和运动，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

　　2019年11月，欧盟委员会（EC）批准Qtrilmet（盐酸二甲双胍、saxagliptin、dapagliflozin）改良释放片，用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。

　　在欧盟，Qtrilmet适用于：

　　（1）当二甲双胍（联用或不联用SU）与saxagliptin或dapagliflozin联用不能提供充分血糖控制的2型糖尿病成人患者；

　　（2）已经在接受二甲双胍、saxagliptin、dapagliflozin联合治疗方案的2型糖尿病成人患者。

　　结果显示，Forxiga+Onglyza+二甲双胍组合，在降低HbA1c方面疗效优于Forxiga+二甲双胍、Onglyza+二甲双胍、格列美脲+二甲双胍。Forxiga+Onglyza+二甲双胍组合（联用或不联用磺脲类药物[SU]）在降低HbA1c方面疗效非劣效于胰岛素+二甲双胍组合（联用或不联用SU）。

　　2型糖尿病新药Trijardy XR获美国FDA批准，结合3种互补作用机制！

　　2020年01月，美国FDA批准Trijardy XR（恩格列净/利格列汀/盐酸二甲双胍缓释片），结合饮食和运动，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。Trijardy XR是一种三合一片剂，在单一药片中提供3种2型糖尿病药物，包括Jardiance（empagliflozin，恩格列净，SGLT2抑制剂）、Tradjenta（linagliptin，利格列汀，DPP-4抑制剂）、盐酸二甲双胍缓释剂。

　　Trijardy XR每日服用一次，该药有4种剂量规格（恩格列净/利格列汀/盐酸二甲双胍缓释：5mg/2.5mg/1000mg，10mg/5mg/1000mg，12.5mg/2.5mg/1000mg，25mg/5mg/1000mg）。需要指出的是，Trijardy XR不适用于患有严重肾脏疾病、终末期肾脏疾病或正在透析、患有代谢性酸中毒或糖尿病酮症酸中毒（血液或尿液中酮含量增加）、或对Jardiance、Tradjenta、二甲双胍或Trijardy XR中任何成分过敏的患者。

　　当前，2型糖尿病成人患者需要服用多种药物来控制病情。Trijardy XR是一种新的每日一次的治疗选择，结合了三种具有互补作用机制的成熟药物，将帮助2型糖尿病患者方便地管理治疗。

　　empagliflozin（恩格列净）在美国以品牌名Jardiance销售，该药是一种钠葡萄糖转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，通过阻断肾脏中的葡萄糖再吸收作用，将过多的葡萄糖通过尿液排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。Jardiance是一种每日一次的药片，辅助饮食及运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，以及用于并发心血管疾病的2型糖尿病患者降低心血管死亡风险。该药不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者。

　　linagliptin（利格列汀）在美国以品牌名Tradjenta销售，该药是一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过增加可刺激胰腺分泌胰岛素以及刺激肝脏产生更少葡萄糖的激素来控制血糖。Tradjenta是一种每日一次的5毫克片剂，辅助饮食及运动，用于降低2型糖尿病成人患者的血糖。Tradjenta的长期心血管安全性已在2项独立的心血管结局试验中进行了研究，这些研究涉及心血管风险增加的2型糖尿病成人患者。Tradjenta不适用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒患者的治疗。Tradjenta还没有在伴有胰腺炎病史的患者中进行研究。

　　二甲双胍是2型糖尿病最常用的初始治疗方法，能够减少肝脏葡萄糖的产生和肠道吸收，提高机体对胰岛素的敏感性和利用葡萄糖的能力。

　　糖尿病新药Invokana(卡格列净)获批，用于2型糖尿病和糖尿病肾病患者！

　　Invokana是一种SGLT2抑制剂类新型降糖药。SGLT2是一种转运蛋白，参与肾脏近端肾小管的葡萄糖重吸收。Invokana主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。与非糖尿病人群相比，2型糖尿病患者的肾脏能够重吸收大量的葡萄糖进入血液，这可能会推高血糖水平。除了明确的降糖效果，Invokana还可以降低体重、延缓蛋白尿进展和血压下降等额外获益。

　　在美国，FDA于2019年9月批准Invokana：用于患有T2D和DKD且尿液中存在一定数量蛋白质的成人患者，降低ESKD、肾功能恶化、CV死亡、心衰住院的风险。

　　在中国市场，Invokana于2017年9月获批，其品牌名为怡可安®。在单独使用二甲双胍或二甲双胍和磺脲类联合治疗血糖控制不佳时，怡可安可与二甲双胍或与二甲双胍和磺脲类联合治疗，配合饮食和运动，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。

　　2020年01月，加拿大卫生部（Health Canada）批准降糖药Invokana（怡可安®，通用名：canagliflozin，卡格列净）一个新的适应症：作为饮食、运动和标准护理疗法的辅助药物，用于患有2型糖尿病（T2D）和糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN；又名diabetic kidney disease，DKD）且合并蛋白尿（＞33.9mg/mmol）的成人患者，降低终末期肾病（ESKD）、血清肌酐增加一倍、心血管（CV）死亡的风险。

　　2020年07月，Invokana（怡可安®，通用名：canagliflozin，卡格列净）获欧盟委员会（EC）批准扩大Invokana适应症，用于伴有糖尿病肾病（DKD）的2型糖尿病（T2D）成人患者，改善肾脏预后。

　　目前，Invokana适应症为：

　　（1）结合饮食控制和运动，降低2型糖尿病成人患者的血糖水平；

　　（2）用于患有心血管疾病的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件的风险，如心脏病发作、中风和死亡；

　　（3）用于患有2型糖尿病和糖尿病肾病合并蛋白尿的成人患者，降低终末期肾病（ESKD）、肾功能恶化、心血管死亡、心衰住院的风险。

　　Invokana不适用于1型糖尿病患者或伴有糖尿病酮症酸中毒的患者。该药在18岁以下儿童中的安全性和有效性目前未知。

　　2020年09月，加拿大卫生部（Health Canada）批准降糖药Trulicity（dulaglutide，度拉鲁肽），该药是一种每周一次的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），适用于作为饮食、锻炼和标准护理疗法的辅助疗法，用于患有心血管（CV）疾病或存在多种心血管风险因素的2型糖尿病成人患者，降低非致死性卒中的风险。该批准使得Trulicity成为第一个也是唯一一个被批准为能够为患有CV疾病或存在多种CV风险的患者提供CV益处的GLP-1RA。

semaglutide注射制剂（Ozempic）和口服制剂（Rybelsus）

　　semaglutide（索马鲁肽）是一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。同时，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，semaglutide还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。

　　口服GLP-1降糖药Rybelsus(semaglutide片剂)获批

　　在美国，该药已于2019年9月获得FDA批准，作为饮食控制和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。目前，Rybelsus每日口服一次，批准的治疗剂量有7mg和14mg。

　　2020年04月，欧盟委员会（EC）批准Rybelsus（oral semaglutide，口服索马鲁肽）片剂，作为饮食控制和运动的辅助手段，用于血糖水平未得到充分控制的2型糖尿病成人患者，改善血糖控制。

　　此次研究结果显示，治疗52周后，与西格列汀（sitagliptin，DPP-4抑制剂）、恩格列净（empagliflozin，SGLT2抑制剂）、利拉鲁肽（liraglutide，GLP-1受体激动剂）相比，Rybelsus显示出血糖水平（HbA1c）在统计学上显著降低、体重减轻达4.3公斤。PIONEER项目中，Rybelsus表现出安全和耐受性良好的特征，最常见的不良事件是轻度至中度恶心，随着时间的推移，恶心程度逐渐减轻。

　　——Ozempic（semaglutide，注射制剂）是每周一次的皮下注射制剂（0.5mg或1mg），适用于：

　　（1）作为饮食调整和运动的辅助手段，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制；

　　（2）用于存在心血管疾病（CVD）的2型糖尿病成人患者，降低发生主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心脏病发作、非致死性卒中）的风险。

　　在心血管（CV）高风险的2型糖尿病患者中，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Ozempic将MACE复合终点风险在统计学上显著降低了26%。

　　——Rybelsus（semaglutide，口服片剂）是一种每日一次的口服制剂，其中含有促进吸收的赋形剂SNAC，该药适用于：作为饮食调整和运动和辅助药物，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。Rybelsus是全球第一款也是唯一一款口服版GLP-1受体激动剂，每日服药一次，治疗剂量有2种：7mg和14mg。

　　数据显示，当联合标准护理时，与安慰剂相比，Rybelsus达到了复合MACE终点非劣效性的主要终点，证明了CV安全性。研究中，经历了至少一次MACE的患者比例，Rybelsus组为3.8%，安慰剂组为4.8%。

　　度拉糖肽说明书更新，预防+治疗 2型糖尿病患者主要心血管不良事件

　　2020年6月，GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体激动剂周制剂度易达®（度拉糖肽）说明书更新获国家药品监督管理局批准。根据最新的说明书：度易达®（度拉糖肽）在适用于成人2型糖尿病患者血糖控制的同时，无论患者是否已确诊心血管疾病（CVD）或合并多种心血管危险因素，都减少主要心血管不良事件（MACE）。

　　长效基础胰岛素来优时®在华获批，为糖尿病患者提供更平稳有效的血糖控制

　　2020年9月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准“甘精胰岛素注射液”新制剂（规格：1.5ml:450单位/预填充式注射笔 ）（注册商标：来优时®，Toujeo®），用于需要胰岛素治疗的成人2型糖尿病。

　　来优时®独特缓释机制使其皮下注射后胰岛素释放更加缓慢和稳定，为糖尿病患者提供更平稳有效的血糖控制，更放心的起始调量体验，更灵活的注射时间窗。

　　研究结果显示，来优时®产品组治疗24周之后，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降1.64%；在胰岛素治疗最为重要的起始及剂量调整阶段，来优时®产品组相比对照组的低血糖事件发生率显著降低43%。

　　糖尿病SGLT2抑制剂安达唐Farxiga(达格列净)获批

　　2019年10月，美国FDA批准SGLT2抑制剂类降糖药Farxiga（中文商品名：安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净），用于存在心血管疾病（CVD）或多个心血管（CV）风险因素的2型糖尿病（T2D）成人患者，降低心衰住院（hHF）风险。

　　在中国，dapagliflozin（中文品牌名：安达唐）于2017年3月获批，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。dapagliflozin每片含有5mg或10mg达格列净，推荐起始剂量为每次5mg，每日早上服用1次。

　　2019年3月，Forxiga获欧盟和日本批准新适应症：作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于1型糖尿病（T1D）成人患者的治疗。该药是欧洲批准治疗T1D的首个SGLT2抑制剂，也是阿斯利康获得监管批准的首个T1D药物。该药具体适应症为：作为胰岛素的口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳并且身体质量指数（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿病（T1D）成人患者，改善其血糖控制。

　　2019年8月，FDA还授予了dapagliflozin快速通道资格（FTD），

1. 用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管（CV）死亡或心衰恶化的风险。

2. 用于延缓慢性肾脏病（CKD）患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管（CV）和肾脏死亡，包括患有或不患有2型糖尿病（T2D）的CKD患者。

　　2019年8月获欧盟批准标签更新，纳入显著降低心衰住院及心血管死亡风险的预后数据。

　　结果显示，与安慰剂相比，Farxiga将心衰住院（hHF）或CV死亡复合风险显著降低17%（4.9% vs 5.8%，HR=0.83[95%CI:0.73-0.95]，p=0.005），达到了研究的2个主要疗效终点之一。hHF或CV风险的降低在整个研究群体中一致，包括那些存在CV风险因素和患者以及那些已确诊CV疾病的患者。

　　其他主要疗效终点方面，与安慰剂相比，Farxiga的主要心血管不良事件（MACE）较少，但没有达到统计学显著差异（Farxiga 8.8% vs. 安慰剂 9.4%，HR=0.93[95%CI:0.84-1.03]，p=0.17）。此外，肾脏复合终点显示，在所研究的广泛群体中，与安慰剂相比，Farxiga将新增或恶化的肾病发生率降低了24%（4.2% vs 5.6%，HR=0.76[95%CI:0.67-0.87]）、全因死亡率更低（6.2% vs 6.6%,HR=0.93[95%CI:0.82-1.04]）。

　　该研究也证实了Farxiga已确定的安全性，与安慰剂相比没有增加MACE（CV死亡、心脏病发作、卒中）复合风险，达到了研究的非劣效性主要安全终点。此外，在其他安全评价措施方面，Farxiga与安慰剂没有失衡，包括截肢（1.4% vs 1.3%）、骨折（5.3% vs 5.1%）、膀胱癌（0.3% vs 0.5%）或Fournier坏疽（1例 vs 5例）。糖尿病酮症酸中毒发生率（0.3% vs 0.1%）和生殖器感染（0.9% vs 1.0%）均罕见。

　　2020年06月，在美国糖尿病协会（ADA）第80届科学会议上公布了SGLT2抑制剂类降糖药Farxiga（中文商品名：安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净）研究分析。

　　结果显示，在伴有心血管疾病或存在心血管疾病高风险的2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，Farxiga降低了肾小球滤过率（eGFR）快速下降（fast decline ，FD）的风险，无论基线特征如何，在所有亚组中均显示一致的效果。

　　在DECLARE-TIMI58试验中，共入组了17160例伴有心血管疾病或心血管疾病高风险的2型糖尿病（T2D）患者中，平均基线eGFR为85.2ml/min/1.73m2，这些患者被随机分为Farxiga组和安慰剂组，中位随访4.2年。

　　此次分析比较了2个治疗组的FD风险。在0.5年（稳定后）到4年的时间范围内，Farxiga组与安慰剂组相比FD患者的比例降低（分别为：26.8% vs 37.1%，p＜0.0001）。这一结果在评估的所有亚组中均一致。

　　FD患者（n=4788）和非FD患者（n=10224）的eGFR平均（SD）年下降率分别为6.3（3.7）和0.0（2.5）ml/min/1.73m2/年。

　　在整个研究期间（0-4年），Farxiga组与安慰剂组相比FD患者比例降低（分别为：33.6% vs 37.0%，p＜0.0001）。

　　上述结果证实：在广泛的伴有心血管疾病或心血管疾病高风险的2型糖尿病患者中，与安慰剂相比，Farxiga降低了eGFR快速降低（FD）的风险，相对保留了肾功能，并且这一益处与患者的基线特征无关。

　　2型糖尿病药物欧唐宁®(利格列汀)在亚洲患者中具有长期心血管和肾脏安全性！

　　欧唐宁®（Trajenta®，利格列汀）是一种每日一次的DPP-4抑制剂，能够有效降低2型糖尿病成人患者的血糖水平。医生在为2型糖尿病成人患者处方欧唐宁时，无需考虑其年龄、病程、种族、体重指数（BMI）、肝功能和肾功能。在目前全球上市的DPP-4抑制剂中，欧唐宁的肾脏排泄率最低。

　　2020年06月，公布了心血管CV风险升高的2型糖尿病亚洲成人患者的研究结果。结果显示，利格列汀（中文商品名：欧唐宁®，英文商品名：Trajenta®，通用名：linagliptin）与格列美脲（glimepiride）相比没有增加亚洲人群的CV风险，结果与整个CAROLINA研究人群的结果一致。

　　在该研究的亚洲患者中，利格列汀与格列美脲相比低血糖发生率更低、体重增加风险更低。具体数据为：

　　（1）接受利格列汀治疗的亚洲患者中，有13.1%发生了任意严重程度的低血糖，而接受格列美脲治疗的亚洲患者中为42.1%。

　　（2）利格列汀治疗的患者显示出体重适度减轻，与格列美脲相比，平均差异为-1.82公斤。