前列腺癌治疗方案-阿比特龙-恩杂鲁胺 Xofigo-多菲戈-Nubeqa 达罗他胺-安森珂 阿帕他胺-Rubraca瑞卡帕布

简介

　　上世纪80 年代末到90 年代初，美国男性中新确诊的前列腺癌数量急剧增 加，且前列腺癌超过了肺癌成为男性中最常见的癌症。 一般认为这些变化是由于前列腺-特异性抗原（PSA）筛查的推广，这项筛查可检测出很多早期-前列腺癌。

治疗

　　外照射放疗(EBRT)是临床局限性前列腺癌的一种主要治疗方案。根治性前列腺切除术适用于治疗任何临床上局限于前列腺内的肿瘤。 然而，由于有发生围手术期并发症的可能，根治性前列腺切除术应用于预期寿命10 年或10 年以上的患者。而对于化疗和免疫治疗，当前已有六种药物可改善这种情况下的总体生存期：多西他赛、sipuleucel-T、卡巴他赛、恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙和二氯化镭。

药品

醋酸阿比特龙（泽珂）

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　　阿比特龙(泽珂)是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。推荐剂量：口服给予1,000 mg每天1次,与泼尼松5 mg口服给药每天2次联用。

非甾体雄激素受体拮抗剂Nubeqa(达罗他胺)

　　2020年09月，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的关键III期研究的完整OS结果发表。

　　ARAMIS是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照III期试验，共入组了1509例nmCRPC男性患者，这些患者正在接受雄激素剥夺疗法（ADT）治疗，并且具有发生转移性疾病的高风险。研究评估了口服Nubeqa与安慰剂的疗效和安全性。该研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受每日两次口服600毫克Nubeqa或安慰剂，同时接受ADT。研究中允许有癫痫病史的患者参与治疗。

　　此前公布的主要疗效终点数据显示：与安慰剂+ADT相比，Nubeqa+ADT方案显著延长了无转移生存期（中位MFS：40.4个月 vs 18.4个月，p＜0.0001）。NEJM上发表的最终OS分析数据显示：与安慰剂+ADT相比，Nubeqa+ADT方案将死亡风险显著降低了31%（HR=0.69；95%CI:0.53-0.88；p=0.003），同时显著延迟了疼痛进展时间、开始首次细胞毒化疗的时间、首次症状性骨骼事件（SSE）发生时间，所有这些次要终点均具有统计学意义的显著改善。

　　值得一提的是，尽管安慰剂+ADT治疗组中有超过一半（55%，554例患者中的307例）的患者在最终分析截止日期（2019年11月15日）时接受了Nubeqa或其他延长生命的治疗，但同样观察到了OS的获益。

　　2020年08月，Xofigo®（多菲戈®，radium-223 dichloride，氯化镭[223Ra]注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者。

　　数据证实：在治疗伴症状性骨转移且无已知内脏转移的CRPC患者时，与安慰剂相比，Xofigo可提供三重获益：显著延长生存期、推迟首次症状性骨骼事件（SSE）的发生时间、改善生活质量。此外，Xofigo还具有良好的安全性。

　　Xtandi（安可坦，恩扎卢胺）是一种雄激素受体信号传导抑制剂，每日口服一次。

　　Xtandi于2012年上市，截至目前，已获批3个治疗适应症，分别为：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC，2012年8月）、非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC，2018年7月）、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC，2019年12月）。

　　2019年02月，在2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤研讨会上，公布了可瑞达Keytruda联合多种药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的积极数据。

　　其中，队列C报告了69例既往接受了阿比特龙Zytiga但未接受化疗的mCRPC患者。研究中，患者接受Keytruda（200mg固定剂量，每3周一次）与恩杂鲁胺（160mg，每日口服1次）联合治疗。

　　恩杂鲁胺（安可坦）于2019年11月底在中国获批，用于ADT失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的去势抵抗性前列腺癌成年患者的治疗，只是目前还未进医保。

Xtandi(安可坦\恩杂鲁胺)：转移性去势抵抗性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势敏感性前列腺癌

　　2020年05月，公布了Xtandi（安可坦，恩扎卢胺，enzalutamide）治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）关键III期PROSPER研究总生存期（OS）分析的最终结果。

　　之前公布的结果显示，与安慰剂+ADT相比，Xtandi+ADT将病情发生转移或死亡风险显著降低了71%：Xtandi+ADT治疗组有23%的患者发生转移或死亡，安慰剂+ADT治疗组为49%。该研究的主要终点MFS方面，安慰剂+ADT治疗组为14.7个月，Xtandi+ADT治疗组为36.6个月，延长达22个月（HR=0.29[95%CI:0.24-0.35]，p＜0.001）。

　　此次公布的OS分析的最终结果显示：与安慰剂+ADT治疗组相比，Xtandi+ADT治疗组患者死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI:0.61-0.89；p=0.001）、总生存期显著延长（中位OS：67.0个月[95%CI:64.0-未达到] vs 56.3个月[95%CI:54.5-63.0]），数据具有统计学显著差异。此次分析中，不良事件与之前报告的一致。

雄激素受体抑制剂安森珂：转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌

　　2019年9月，安森珂®被批准用于治疗有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）成年患者。

　　2020年8月14日，雄激素受体抑制剂安森珂®（阿帕他胺片，Erleada®，apalutamide）获国家药品监督管理局批准，用于治疗转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者。

　　TITAN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床试验。研究结果显示，与安慰剂联合ADT治疗相比，安森珂®联合ADT能够显著延长转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的总生存期，可降低33%的死亡风险 (HR=0.67; 95 % CI, 0.51-0.89; P=0.0053)，影像学进展或死亡风险降低52% (HR=0.48; 95 percent CI, 0.39-0.60; P<0.0001)。

　　欧洲泌尿外科学会（EAU）指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将新型抗雄药物阿帕他胺联合ADT治疗作为mHSPC的建议治疗方案之一。

奥拉帕利说明书

　　2020年5月，利普卓®（Lynparza，奥拉帕利）在美国获批用于治疗同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

　　结果显示，奥拉帕利可降低66%的影像学进展或死亡风险（风险比：0.34；p值<0.0001），中位rPFS 7.4个月，优于恩杂鲁胺或阿比特龙组的3.6个月。

　　作为研究的关键次要终点，对于HRR基因突变的总人群，奥拉帕利同样显著改善了患者的rPFS，降低51%的影像学进展或死亡风险（风险比：0.49；p值<0.0001），中位rPFS 5.8个月，优于恩杂鲁胺或阿比特龙组的3.5个月。

　　另一个关键次要终点——奥拉帕利在BRCA1 / 2或ATM基因突变mCRPC患者的OS数据，结果表明尽管超过80%的对照组患者交叉至奥拉帕利治疗组，但与对照组恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕利仍能够显著改善患者总生存：降低31%的死亡风险（风险比：0.69；p值= 0.0175），中位OS延长至19.0个月，而对照组为14.6个月。

PARP抑制剂Rubraca瑞卡帕布：BRCA突变转移去势抵抗前列腺癌

　　2020年05月，美国FDA批准靶向抗癌药Rubraca（瑞卡帕布、rucaparib）一个新的适应症，作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

　　Rubraca的适应症包括：

　　（1）作为一种单药疗法，用于含铂化疗病情部分缓解或完全缓解的复发性卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗；

　　（2）作为一种单药疗法，用于既往已接受2种或多种化疗且携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关的卵巢上皮、输卵管或原发性腹膜癌成人患者的治疗。

　　（3）作为一种单药疗法，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。

　　支持批准Rubraca新适应症的补充新药申请（sNDA）数据集中纳入的可评估患者群体包括：

　　（1）62例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量疾病的RECIST-可评估患者（IRR）；

　　（2）115例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量或不可测量疾病的患者；

　　（3）2019例入组TRITON2研究的同源重组缺陷（HRD）阳性mCRPC患者。

　　盲法IRR评估的结果显示，在携带有害BRCA突变的可评估患者中

　　（1）确认的ORR为44%（N=62；95%CI:31-57）；在携带生殖系BRCA突变和体细胞BRCA突变的患者中，观察到的ORR相似。

　　（2）在数据截止时，中位DOR不可评估（范围：1.7-24.0+月；95%CI:6.4,NE）；在27例（56%）病情实现客观缓解的患者中，有15例DOR≥6个月。

　　此外，在115例携带BRCA突变（生殖系和/或体细胞）、具有可测量或不可测量疾病的患者中，确认的前列腺特异性抗原（PSA）应答率为55%（95%CI:45,64）。安全性方面，最常见的3-4级不良反应是贫血，最常见的实验室异常是血红蛋白减少。

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