直结肠癌治疗方案-瑞格非尼-贝伐单抗 安维汀-西妥昔单抗 爱必妥-Lonsurf

简介

　　我国结直肠癌的发病率和病死率均保持上升趋势。2011年结直肠癌的发病率和病死率分别为23.0/10万和11.11/10万。

治疗

　　ESMO指南推荐了全身靶向治疗的方案--RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI + 抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗），也可使用FOLFOXIRI+/—贝伐单抗；RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗或两药化疗。对于弥散转移性疾病患者，主要采用全程管理方法，一线治疗后每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗；如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗。

药品

贝伐珠单抗注射液(安维汀)

【点击查看药物使用说明】

　　贝伐单抗(安维汀)是重组的人源化单克隆抗体。通过体内、体外检测系统证实IgG1抗体能与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断其生物活性，适应于转移性结直肠癌，贝伐珠单抗联合以5—氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合m-IFL（改良IFL）化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次。

点击查看：瑞格非尼 Stivarga regorafenib使用说明

　　2013年8月30日，拜耳（Bayer）宣布，口服多激酶抑制剂Stivarga（regorafenib）已获欧盟委员会（EC）批准，用于既往经当前可用疗法治疗过或不适用于当前可用疗法（包括基于氟尿嘧啶的化疗，抗VEGF疗法、抗EGFR疗法）的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者的治疗。

　　最近在西班牙巴塞罗那举行的第18届欧洲临床肿瘤学会胃肠道癌症世界大会上发布了一条振奋人心的消息，三期临床试验的数据表明，相对于安慰剂，口服多激酶抑制剂瑞格非尼可以显著改善肝细胞癌患者的生存率。

　　Stivarga的获批，是基于关键性III期CORRECT临床试验的数据，结果表明，与安慰剂相比，regorafenib显着延长了总生存期（OS），并显着延缓了癌症的进展。

　　Stivarga是首个也是唯一一种在转移性结直肠癌（mCRC）中表现出总生存期益处的多激酶抑制剂，目前，该药已获美国、日本等国批准，用于转移性结直肠癌（mCRC）和胃肠道间质瘤（GIST）的治疗。

　　在全球范围内，结直肠癌（CRC）是第三种最常见的癌症，每年发生超过100万例，5年生存率平均为55%。

　　Stivarga是一种口服多激酶抑制剂，在临床前研究中，regorafenib能够抑制数个促血管生成VEGF受体酪氨酸激酶，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用。该药还可以抑制癌和肿瘤微环境中的多种激酶，包括VEGFR1-3,KIT,RET,PDGFR及FGFR。

　　Stivarga由拜耳开发，由拜耳和Onyx制药联合推广。

结直肠癌：西妥昔单抗 爱必妥 Erbitux使用说明

　　2019年9月，Erbitux（爱必妥）获中国国家药监局批准：

　　· 联合FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）或FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+5-FU）一线治疗RAS野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）患者；

　　· 联合伊立替康（irinotecan）用于对含伊立替康化疗方案难治的RAS wt mCRC患者。

　　此次研究，共有393例来自中国的RAS wt mRCC患者参与。结果显示，在这类具有挑战性癌症患者的一线治疗中，与FOLFOX相比，Erbitux与FOLFOX联合治疗将疾病进展或死亡风险显着降低31%（HR=0.69，p=0.004）、将死亡风险降低24%（HR=0.76，p=0.02）、总缓解率大幅提高（61.1% vs 39.5%，比值比[OR]=2.41，p＜0.001）。

　　西妥昔单抗注射液已被纳入2019年版医保目录乙类范围，医保支付标准为：1295元[100mg（20ml）/瓶]。报销条件：限RAS基因野生型的转移性结直肠癌。协议有效期: 2019年1月1日至2020年12月31日。

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　　2019年09月，新型抗代谢复方药Lonsurf（trifluridine/tipiracil，开发代码TAS-102）获中国批准，用于先前已接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗、以及可能接受过或无法接受抗VEGF生物制剂和（若RAS野生型）抗EGFR疗法制剂的转移性结直肠癌（mCRC）患者的治疗。

　　此外，Lonsurf于2019年2月在美国、2019年8月在日本、2019年9月在欧盟被批准新适应症，治疗转移性胃癌（mGC，包括转移性胃食管交界腺癌[mGEJC]）成人患者的治疗。

　　此次研究在亚洲开展，共入组了406例难治性mCRC患者，这些患者接受了至少2种mCRC标准化疗方案，并且对这些化疗方案难治或不耐受。结果显示，研究达到了主要终点：

　　与安慰剂组相比，TAS-102治疗组死亡风险显著降低21%（HR=0.79，95%CI:0.62-0.99，对数秩p=0.035）、中位总生存期（OS）显著延长（中位OS：7.8个月[95%CI:7.1-8.8] vs 7.1个月[95%CI:5.9-8.2]）。该结果验证了在国际性III期研究RECOURSE中观察到的OS结果：与安慰剂组相比，TAS-102治疗组死亡风险降低31%、中位OS显著延长（7.2个月 vs 5.2个月，p＜0.0001）。

　　亚组分析显示，观察到的OS受益不受KRAS突变状态影响，具体为：TAS-102治疗组与安慰剂组相比在野生型KRAS患者中死亡风险降低23%（HR=0.77，95%CI:0.57-1.04，对数秩p=0.083）、在突变型KRAS患者中死亡风险降低17%（HR=0.83，95%CI:0.57-1.20，对数秩p=0.228）。TAS-102治疗组与安慰剂组相比，在野生型KRAS患者（8.6个月[95%CI:7.4-10.7] vs 7.4个月[95%CI:5.6-9.2]）和突变型KRAS患者（7.0个月[95%CI:5.4-8.0] vs 6.5个月[95%CI:4.6-7.6]）中观察到的的中位OS受益结果相似。

　　此外，疾病无进展生存期（PFS：HR=0.43[95%CI:0.34-0.54]，对数秩p＜0.001）和治疗失败时间（TTF：HR=0.46[95%CI:0.37-0.58]，对数秩p＜0.001）的危险比（HR）有利于TAS-102治疗组。疾病控制率（DCR）方面，TAS-102治疗显著高于安慰剂组（44.1% vs 14.6%，p＜0.001）。

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　　贝伐珠单抗（Bevacizumab，商品名：Avastin）

　　获批时间：2004年首次批准用于治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者。

　　适应症：转移性结直肠癌的早期治疗。

　　用法用量：通常为静脉注射给药，与标准治疗方案IFL（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）联合使用，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：临床研究表明，贝伐珠单抗与IFL联合治疗比单独使用IFL治疗的患者生存期可延长5个月。

　　副作用：可能导致胃肠道穿孔、伤口愈合减慢、咯血和皮下出血等。

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　　西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux）

　　获批时间：2004年首次批准。

　　适应症：使用标准治疗方案无效的转移性结直肠癌患者。

　　用法用量：静脉注射给药，可单独使用或与伊立替康联合使用，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：可有效抑制肿瘤生长，尤其在联合治疗过程中。然而，它并未显著提高患者的生存率。

　　副作用：可能导致血管阻塞和血压过低等严重不良反应。

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　　阿达格拉西布（Adagrasib，商品名：Krazati）

　　获批时间：2024年6月21日加速批准联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌。

　　适应症：KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌，且患者之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗。

　　用法用量：口服生物小分子抑制剂，与西妥昔单抗联合使用，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：基于多中心、单臂、1/2期KRYSTAL-1试验的研究结果。

　　副作用：作为KRAS抑制剂，阿达格拉西布可能与索托雷塞有类似的副作用，但具体副作用可能因联合用药和患者个体差异而有所不同。

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　　图卡替尼（Tucatinib，商品名：Tukysa）

　　获批时间：2023年1月19日加速批准联合曲妥珠单抗用于治疗RAS野生型、HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌。

　　适应症：RAS野生型、HER2阳性、不可切除或转移性结直肠癌患者，且患者在接受化疗后疾病出现进展。

　　用法用量：口服给药，推荐的起始剂量是300mg，一天两次，与食物一起服用，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：基于MOUNTAINEER 2期临床试验的结果，总体缓解率（ORR）为38%。

　　副作用：可能导致腹泻、疲劳、皮疹、恶心、腹痛、输液相关反应和发热等。

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　　呋喹替尼（Fruquintinib，商品名：FRUZAQLA）

　　获批时间：2023年11月9日批准用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子（"VEGF"）治疗，以及抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗（若属RAS野生型及医学上适用）的成人转移性结直肠癌患者。

　　适应症：成人转移性结直肠癌患者，且患者在接受多种治疗方案后疾病仍进展。

　　用法用量：口服给药，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：基于两项大型III期临床试验的数据，包括国际多中心临床试验FRESCO-2研究和中国自主开展的FRESCO研究。FRESCO-2研究结果显示，呋喹替尼组患者中位总生存期（mOS）为7.4个月，安慰剂组为4.8个月。

　　副作用：可能导致高血压、手足综合征、腹泻等副作用。

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　　雷莫芦单抗（Ramucizumab，商品名：Cyramza）

　　获批时间：2015年批准与化疗药物FOLFIRI合并用于先前贝伐单抗、奥沙利铂及一种氟嘧啶药物治疗或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌（mCRC）。

　　适应症：转移性结直肠癌患者，且患者在接受多种治疗方案后疾病仍进展。

　　用法用量：通常为静脉注射给药，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：RAISE研究显示，雷莫芦单抗显著改善结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期。

　　副作用：可能导致高血压、蛋白尿、出血、胃肠道穿孔等副作用。

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　　阿柏西普（Ziv-aflibercept）

　　获批时间：2012年批准用于联合FOLFIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康）治疗转移性结直肠癌患者，以及应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者。

　　适应症：转移性结直肠癌患者，且患者在接受多种治疗方案后疾病仍进展。

　　用法用量：通常为静脉注射给药，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：可延长患者的无进展生存期。

　　副作用：可能导致高血压、蛋白尿、出血、血栓形成等副作用。

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　　帕尼单抗（Panitumumab，商品名：Vectibix）

　　获批时间：2006年批准单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。

　　适应症：转移性结直肠癌患者，且患者在接受多种治疗方案后疾病仍进展。

　　用法用量：通常为静脉注射给药，具体用法用量需根据医嘱。

　　治疗效果：可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期。

　　副作用：可能导致皮疹、腹泻等副作用。

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