维莫非尼作为BRAF
V600E突变阳性甲状腺癌的靶向药物，其耐药性问题长期困扰临床治疗。近期研究揭示，耐药机制与甲状腺癌干细胞（CSCs）自我更新能力受限密切相关。扬州大学团队在《Cellular
Signalling》发表的研究表明，长期暴露于维莫非尼的甲状腺癌细胞中，干性相关基因（如Gli1、BMI1）表达显著下调，且无法在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤异种移植物。
机制研究发现，耐药细胞中YAP蛋白表达升高，通过激活HER3受体酪氨酸激酶，引发MAPK和PI3K通路过度活化。这一过程导致细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）表达增加，进而阻断STAT3信号通路激活。STAT3是维持CSCs自我更新的关键转录因子，其抑制直接导致CSCs数量减少和功能衰退。
针对耐药策略，天津医科大学团队提出联合用药方案。研究证实，Ref-1（又称APE1）氧化还原抑制剂E3330可显著增强维莫非尼的抗肿瘤效果。Ref-1在甲状腺癌中高表达，通过维持BRAF蛋白活性降低维莫非尼疗效。联合E3330后，MAPK通路抑制程度加深，并触发自噬流过载诱导的细胞衰老死亡。在动物实验中，联合治疗使小鼠皮下瘤体积缩小70%，肺转移灶减少85%。
临床实践中，患者需定期监测肿瘤组织BRAF突变状态及Ref-1表达水平。若出现耐药，可考虑联合Ref-1抑制剂或切换至达拉非尼+曲美替尼双靶方案。此外，通过液态活检动态监测循环肿瘤DNA中BRAF突变丰度，有助于早期识别耐药倾向。需注意，联合治疗可能增加皮肤毒性风险，需加强皮疹分级管理。
据悉，维莫非尼的仿制药已在印度正式上市。对于需要购买此药的患者来说，现在有了更多的选择。若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。仿制药为那些寻求更经济、有效治疗方案的患者带来了希望。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。
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