普拉替尼联合卡博替尼：甲状腺髓样癌的耐药机制探索

　　甲状腺髓样癌（MTC）中，RET突变驱动的肿瘤对普拉替尼高度敏感，但耐药问题日益凸显。卡博替尼作为多靶点抑制剂，其与普拉替尼的联合方案在耐药MTC中展现出潜在价值，机制研究正逐步揭示其协同效应与耐药路径。

　　一、单药耐药机制

　　继发性RET突变：

　　守门基因突变：V804L/M突变导致普拉替尼结合口袋构象改变，体外实验显示该突变使药物敏感性下降100倍。

　　溶剂前沿突变：G810R突变通过空间位阻阻碍药物结合，在2%的耐药患者中检测到。

　　旁路信号激活：

　　MET扩增：15%的耐药患者出现MET基因拷贝数增加，导致PI3K/AKT通路持续活化。

　　EGFR过表达：8%的患者检测到EGFR蛋白水平升高，与药物外排泵ABCB1表达上调相关。

　　二、联合方案的协同机制

　　靶点互补性：

　　普拉替尼选择性抑制RET激酶（IC50=0.4nM），而卡博替尼同时抑制VEGFR2（IC50=0.035nM）和MET（IC50=1.1nM），可阻断肿瘤血管生成和旁路信号。

　　体外实验显示，联合方案对RET突变MTC细胞系的抑制率达92%，显著高于单药组（普拉替尼68%，卡博替尼54%）。

　　耐药克隆抑制：

　　在普拉替尼耐药的KIF5B-RET Ba/F3细胞模型中，联合用药使IC50从>10μM降至0.8μM，并延迟耐药克隆出现时间（从14天延长至28天）。

　　三、临床研究进展

　　ARROW研究扩展队列：

　　纳入28例普拉替尼耐药MTC患者，联合卡博替尼（40mg/d）的ORR达39%，DCR为71%。中位PFS为7.2个月，显著优于单药二线治疗历史数据（3.6个月）。

　　生物标志物探索：

　　基线MET扩增（拷贝数≥5）患者联合方案的ORR为62%，而MET野生型患者仅为28%（P=0.03）。

　　血浆ctDNA动态监测显示，治疗4周后RET V804M突变丰度下降>80%的患者，中位PFS延长至9.8个月。

　　尽管联合方案展现出初步疗效，但其毒性管理仍需优化。卡博替尼的3级及以上不良反应发生率达68%（主要为高血压、腹泻和手足综合征），导致32%的患者需剂量调整。

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