针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）抑制剂治疗失败后进展的黑色素瘤患者，寻找有效治疗方案至关重要。为此，我们开展了II期LEAP-004研究，旨在评估仑伐替尼（一种多激酶抑制剂）联合帕博利珠单抗（一种PD-1抑制剂）在这一患者群体中的疗效。
本研究纳入的是不可切除的III-IV期黑色素瘤患者，这些患者在最后一次单独或联合其他疗法（包括细胞毒性T细胞淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂）使用PD-1/L1抑制剂后12周内被确诊为疾病进展（PD）。患者每日口服仑伐替尼20mg，并每3周静脉注射一次帕博利珠单抗200mg（最多35剂），直至出现PD或不可接受的毒性反应。研究的主要终点是由独立中央审查根据RECIST
1.1版评估的客观缓解率（ORR）。
共有103名患者入组并接受了治疗，中位研究随访时间为15.3个月。结果显示，总人群的ORR为21.4%（95%置信区间[CI]，13.9%-30.5%），其中3例（2.9%）患者达到完全缓解，19例（18.4%）患者达到部分缓解。中位缓解持续时间为8.3个月（范围3.2-15.9+个月）。特别值得注意的是，在30名既往接受过抗PD-1加抗CTLA-4治疗并出现PD的患者中，ORR达到了33.3%。总人群的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.2个月（95%CI，3.8-7.1个月）和14.0个月（95%CI，10.8个月-未达到）。
在安全性方面，47名患者（45.6%）发生了3-5级治疗相关不良事件，其中最常见的是高血压（21.4%）。一名患者因治疗相关事件（血小板计数减少）而死亡。总体而言，安全状况符合预期。
本研究表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗为晚期黑色素瘤患者提供了具有临床意义的持久缓解，特别是对于那些接受过基于PD-1/L1抑制剂治疗并确诊为PD的患者，包括那些接受过抗PD-1加抗CTLA-4治疗并出现PD的患者。这些数据支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为这一需求未得到满足的患者群体的潜在治疗方案。
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