未分化甲状腺癌（ATC）是一种罕见的、具有高度侵袭性的恶性肿瘤，预后通常不良。目前，已获批的达拉非尼/曲美替尼组合疗法在治疗BRAF
V600E突变的病例中展现出了一定的疗效。然而，当BRAF
V600E突变与PI3KCA突变同时存在时，患者的预后往往更差，这凸显了同时针对这两种突变途径进行治疗的重要性。因此，探索曲美替尼与alpelisib联合疗法在ATC治疗中的应用显得尤为重要。
我们从一名同时具有BRAF和PI3KCA突变的ATC患者身上获取了患者源性异种移植物（PDX）和原代细胞系。我们分别测试了针对BRAF、MEK和PI3KCA的靶向治疗，并随后进行了联合治疗的试验。通过组合指数来评估各种治疗方案的协同效应。我们还利用免疫印迹技术来评估治疗效果，并在PDX模型中进行验证。
在本研究中，我们成功地从一名难治性ATC患者身上建立了ATC0802细胞系和PDX模型。通过下一代测序技术（NGS），我们确认了患者在达拉非尼/曲美替尼治疗前后的BRAF和PI3KCA共突变状态。实验结果显示，Trametinib与alpelisib的联合疗法展现出了显著的协同效应，能够有效地抑制pERK和pAKT的水平，这与单一疗法或BRAF敲低的效果有所不同。此外，该联合疗法还能诱导细胞凋亡，并在PDX模型中显示出比单一疗法更优越的肿瘤生长抑制作用。
综上所述，Trametinib与alpelisib的联合疗法在体外和体内实验中均展现出了作为治疗BRAF与PI3KCA共突变的ATC的潜在策略。这种联合疗法为克服BRAF和PI3KCA突变的ATC中对BRAF靶向治疗的耐药性提供了新的见解和可能的治疗方案。
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