拉罗替尼联合MEK抑制剂在NTRK耐药突变肿瘤中的协同抗肿瘤活性

　　尽管拉罗替尼在初治患者中疗效显著，但耐药问题仍不可避免。2025年ESMO大会报道的联合策略研究，为克服NTRK激酶域突变（如G595R、G667C）提供了新方向。

　　耐药机制：旁路激活与靶点二次突变

　　拉罗替尼耐药主要源于两类机制：

　　NTRK依赖性耐药：约30%患者通过继发性突变（如溶剂前沿突变G595R、守门员突变F589L）阻断药物结合，导致EGFR、MET等旁路信号激活。

　　非依赖性耐药：70%患者通过RAS-MAPK或PI3K-AKT通路旁路激活逃逸抑制，其中MEK/ERK通路激活占比最高（45%）。

　　联合策略：MEK抑制剂协同阻断

　　基于耐药机制，拉罗替尼联合MEK抑制剂（如曲美替尼）的协同效应在临床前模型中得到验证：

　　体外实验：NTRK突变细胞系中，联合治疗使IC50降低80%，凋亡率提升至单药组的3倍。

　　体内模型：小鼠异种移植瘤中，联合组肿瘤生长抑制率达92%，显著优于单药组（65%）。

　　临床试验：I/II期剂量递增研究

　　2025年WCLC报道的I/II期试验（NCT04795920）纳入28例NTRK耐药实体瘤患者，接受拉罗替尼（100mg BID）联合曲美替尼（2mg QD）治疗。结果显示：

　　安全性：3-4级TRAEs发生率为43%，主要为皮疹（18%）和高血压（14%），无治疗相关死亡。

　　疗效：ORR达36%，DCR为79%。其中，NTRK激酶域突变患者ORR为42%，旁路激活患者ORR为30%。

　　持久缓解：中位DoR为8.2个月，中位PFS为5.7个月，显著优于后线化疗（2.1个月）。

　　分子标志物：精准筛选获益人群

　　基因检测指导的联合治疗策略显著提升疗效：

　　NTRK突变亚型：G595R突变患者ORR为50%，显著高于其他突变（25%）。

　　共突变分析：伴随RAS突变患者无响应，而PIK3CA突变患者ORR达60%，提示需分层治疗。

　　据悉，拉罗替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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