一例赛沃替尼治疗MET扩增晚期肺癌患者的耐药机制分析

　　患者基本情况

　　患者为62岁男性，确诊为肺腺癌（IV期），基因检测显示EGFR L858R突变及MET扩增（MET/CEP7比值3.5）。患者一线接受奥希替尼治疗8个月后，出现疾病进展（PD），胸部CT显示右肺原发病灶增大，并新发纵隔淋巴结转移。

　　治疗经过与耐药机制分析

　　初始治疗与耐药表现：

　　患者一线使用奥希替尼80mg/d，治疗初期疗效显著，病灶缩小30%，PFS达8个月。

　　耐药后复查基因检测，发现MET扩增水平显著升高（MET/CEP7比值从3.5升至5.2），提示MET通路异常激活是耐药的主要原因。

　　耐药机制探讨：

　　MET扩增的动态变化：研究表明，EGFR-TKI耐药后MET扩增发生率约为15%-30%，且扩增水平与耐药程度呈正相关。该患者耐药后MET扩增比值升高，提示肿瘤细胞通过增加MET基因拷贝数，绕过EGFR通路抑制，维持增殖信号。

　　旁路激活机制：MET扩增激活下游PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI产生抵抗。此外，MET扩增还可能上调PD-L1表达，抑制免疫应答，进一步削弱治疗效果。

　　赛沃替尼联合治疗策略：

　　患者改用赛沃替尼600mg/d联合奥希替尼80mg/d治疗。2个月后复查，病灶缩小20%，PFS达15个月。

　　疗效机制：赛沃替尼通过高选择性抑制MET激酶活性，阻断下游信号通路，恢复对EGFR通路的敏感性。联合治疗可同时抑制EGFR和MET双靶点，克服耐药。

　　耐药后管理

　　动态监测：耐药后每3个月行液体活检，监测MET扩增水平及新发突变。

　　后续治疗选择：若再次耐药，可考虑更换为其他MET抑制剂（如特泊替尼）或联合化疗。

　　MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制之一，动态监测基因变异并及时调整治疗方案是延长患者生存的关键。赛沃替尼联合EGFR-TKI为MET扩增耐药患者提供了有效的治疗选择。

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