HR+/HER2+乳腺癌耐药后三联方案，为患者治疗提供了新方案

　　HR+/HER2+乳腺癌是临床治疗难点，传统双抗HER2联合化疗方案虽能带来高缓解率，但耐药问题仍显著影响患者预后。本病例通过分子肿瘤专家小组（MTB）动态基因检测与多线治疗调整，首次在HER2免疫组化转阴背景下，采用奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇的三联方案，使T-DXd耐药患者获得接近完全缓解，为耐药性HR+/HER2+乳腺癌治疗提供了新范式。

　　动态基因检测驱动个体化治疗

　　患者初诊为HR+/HER2+乳腺癌，经多线治疗（含曲妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等）后出现肝转移。首次基因检测显示HER2扩增（拷贝数11-13）、ERBB3/KRAS过表达及GATA3移码突变（VAF 11.9%）。基于HER2扩增与过表达，采用德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗9个月后实现近完全缓解，但随后疾病进展。二次基因检测发现HER2拷贝数降至9（IHC转阴），同时出现NOTCH2无义突变（VAF 11.3%）及CKS1B扩增，提示耐药机制涉及HER2信号通路下调及多基因共突变。

　　三联方案突破耐药瓶颈

　　针对T-DXd耐药后HER2 IHC阴性但mRNA持续过表达的特征，MTB团队采用奈拉替尼（不可逆泛HER抑制剂）联合氟维司群（ER拮抗剂）及紫杉醇的方案。治疗2个月后，肝转移灶显著消退，疗效评估接近完全缓解。机制上，奈拉替尼可抑制HER2:HER3异源二聚体形成，阻断ERBB3过表达介导的旁路激活；氟维司群通过下调ER信号，阻断ER-HER2串扰；紫杉醇则增强微管稳定性，协同抑制肿瘤增殖。治疗耐受性良好，仅出现2级乏力，腹泻通过预防性使用洛哌丁胺得以避免。

　　本病例证实，通过动态基因检测与多线治疗优化，HR+/HER2+乳腺癌耐药患者仍可实现长期生存获益，为精准医疗时代个体化治疗提供了重要参考。

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