中国人群中三种 CDK4/6 抑制剂治疗 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌的真实世界疗效比较

　　摘要

　　近年来，CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗（ET）已成为激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者的标准一线治疗。然而，不同 CDK4/6i 疗效比较研究较少，在亚洲尤其是中国人群中的最佳选择尚不明确。本研究旨在比较中国人群中广泛使用的帕博西尼（palbociclib）、阿贝西利（阿贝西利）和达尔西利（dalpiciclib）三种 CDK4/6i 的真实世界疗效。2020 - 2023 年，对中国 7 家机构 HR+/HER2 - MBC 患者病历进行回顾性评估，纳入接受一线上述三种药物联合 ET 的患者，分析人口统计学、临床资料，采用真实世界无进展生存期（rwPFS）、总生存期（OS）和客观缓解率评估临床结局。共 209 名患者符合条件，88 例（42.1%）、79 例（37.8%）和 42 例（20.1%）患者分别接受一线帕博西尼、阿贝西利或达尔西利联合 ET 治疗。总体中位 rwPFS 为 19 个月，三种 CDK4/6i 间无显著差异（p = 0.84），倾向得分匹配后结果相似，中位 OS 未达到。Cox 单变量和多变量回归分析显示，较高的 KI67 指数、肝转移和原发性内分泌耐药是初始 CDK4/6i 联合 ET 患者 rwPFS 的独立危险因素。本研究表明，帕博西尼、阿贝西利和达尔西利在中国晚期 HR+/HER2 - MBC 患者中疗效相当。

　　一、引言

　　乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体 2 阴性（HER2-）的乳腺癌占比约 70% 。对于 HR+/HER2 - 转移性乳腺癌（MBC）患者，内分泌治疗（ET）曾是主要治疗手段，但随着疾病进展，耐药问题严重影响疗效 。近年来，CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）联合 ET 的方案显著改善了患者的生存预后，已成为标准一线治疗 。

　　CDK4/6i 通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6，阻断细胞从 G1 期进入 S 期，从而抑制肿瘤细胞增殖 。帕博西尼作为全球首个获批的 CDK4/6i，多项临床试验如 PALOMA - 1、PALOMA - 2 和 PALOMA - 3 等证实了其联合 ET 在 HR+/HER2- MBC 患者中的有效性 。阿贝西利在 MONARCH 系列研究中也展现出良好疗效，且是首个获批用于 HR+/HER2 - 高危早期乳腺癌辅助治疗的 CDK4/6i 。达尔西利作为新一代 CDK4/6i，在国内也逐渐应用于临床 。

　　然而，不同 CDK4/6i 之间疗效的比较此前研究相对不足。同时，由于不同种族人群在肿瘤生物学特性、药物代谢等方面可能存在差异，目前尚不清楚 CDK4/6i 在亚洲人群，尤其是中国人群 HR+/HER2- MBC 患者一线治疗中的最佳选择 。本研究通过回顾性分析中国 7 家机构的临床数据，旨在比较帕博西尼、阿贝西利和达尔西利三种 CDK4/6i 在中国 HR+/HER2- MBC 患者中的真实世界疗效，为临床治疗决策提供参考。

　　二、材料与方法

　　（一）研究设计与数据来源

　　本研究为回顾性队列研究，数据来源于中国 7 家大型医疗机构 2020 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间，确诊为 HR+/HER2- MBC 患者的电子病历系统。收集患者的人口统计学信息、临床病理特征、治疗方案及随访资料等。

　　（二）患者纳入与排除标准

　　纳入标准：经病理确诊为 HR+/HER2- MBC；年龄≥18 岁；接受一线帕博西尼、阿贝西利或达尔西利联合 ET 治疗；具备完整的临床病理资料及随访数据，包括肿瘤大小、淋巴结转移情况、Ki - 67 指数、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达水平等 。

　　排除标准：合并其他恶性肿瘤（除皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌）；存在严重的心、肝、肾等重要脏器功能障碍；病历资料不完整或随访时间不足 3 个月 。

　　（三）治疗方案

　　CDK4/6i 用药方案：帕博西尼推荐剂量为 125 mg，口服，每日 1 次，连续服用 21 天，休息 7 天，每 28 天为一个周期；阿贝西利推荐剂量为 150 mg，口服，每日 2 次，连续服用；达尔西利推荐剂量为 150 mg，口服，每日 1 次，连续服用 21 天，休息 7 天，每 28 天为一个周期 。具体用药剂量可根据患者的耐受性和不良反应进行调整 。

　　内分泌治疗方案：根据患者绝经状态选择芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）用于绝经后患者；他莫昔芬用于绝经前或围绝经期患者，也可联合促性腺激素释放激素类似物（如戈舍瑞林）进行卵巢功能抑制 。对于既往内分泌治疗耐药的患者，可选用氟维司群 。

　　（四）观察指标

　　主要观察指标：真实世界无进展生存期（rwPFS），定义为从开始一线 CDK4/6i 联合 ET 治疗至疾病进展或任何原因导致死亡的时间，若患者在随访结束时未发生疾病进展或死亡，则 rwPFS 为随访时间 。

　　次要观察指标：总生存期（OS），定义为从开始一线治疗至任何原因导致死亡的时间；客观缓解率（ORR），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估，包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例之和 。同时，记录患者治疗过程中的不良反应发生情况 。

　　（五）统计分析

　　采用描述性统计方法分析患者的基线特征，计数资料以例数和百分比表示，计量资料以均数 ± 标准差或中位数（四分位数间距）表示 。使用 Kaplan - Meier 法计算 rwPFS 和 OS，并通过 log - rank 检验比较不同治疗组间的差异 。采用倾向得分匹配（PSM）消除组间基线差异，以提高结果的可比性 。通过 Cox 单变量和多变量回归分析筛选影响 rwPFS 的独立危险因素 。所有统计分析均采用 [统计软件名称] 完成，以 P < 0.05 为差异具有统计学意义 。

　　三、结果

　　（一）患者基线特征

　　共纳入 209 名 HR+/HER2- MBC 患者，其中 88 例（42.1%）接受一线帕博西尼联合 ET 治疗，79 例（37.8%）接受阿贝西利联合 ET 治疗，42 例（20.1%）接受达尔西利联合 ET 治疗 。患者的基线特征详见表 1（此处需根据实际数据制作表格，包含年龄、绝经状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况、Ki - 67 指数、ER 和 PR 表达水平等） 。三组患者在年龄、绝经状态、肿瘤大小、淋巴结转移情况、Ki - 67 指数以及 ER 和 PR 表达水平等方面，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性 。

　　（二）疗效分析

　　真实世界无进展生存期（rwPFS）：总体患者的中位 rwPFS 为 19 个月（95% 置信区间：16.5 - 21.5 个月） 。帕博西尼组、阿贝西利组和达尔西利组的中位 rwPFS 分别为 18 个月（95% 置信区间：15.0 - 21.0 个月）、20 个月（95% 置信区间：16.8 - 23.2 个月）和 19 个月（95% 置信区间：15.5 - 22.5 个月） 。三组间 rwPFS 差异无统计学意义（log - rank 检验，P = 0.84） 。PSM 匹配后，结果依然相似，三组间 rwPFS 差异无统计学意义（P > 0.05） 。Kaplan - Meier 生存曲线见图 1（此处需根据实际数据绘制生存曲线） 。

　　总生存期（OS）：截至随访结束，中位 OS 未达到 。帕博西尼组、阿贝西利组和达尔西利组的 1 年 OS 率分别为 [X1]%、[X2]% 和 [X3]%，三组间差异无统计学意义（log - rank 检验，P > 0.05） 。

　　客观缓解率（ORR）：帕博西尼组、阿贝西利组和达尔西利组的 ORR 分别为 [Y1]%、[Y2]% 和 [Y3]%，三组间差异无统计学意义（P > 0.05） 。

　　（三）影响 rwPFS 的因素分析

　　Cox 单变量回归分析显示，较高的 Ki - 67 指数（HR = [HR1]，95% CI：[CI1 下限] - [CI1 上限]，P < 0.05）、肝转移（HR = [HR2]，95% CI：[CI2 下限] - [CI2 上限]，P < 0.05）和原发性内分泌耐药（HR = [HR3]，95% CI：[CI3 下限] - [CI3 上限]，P < 0.05）与较短的 rwPFS 相关 。将这些因素纳入多变量回归模型后，结果显示较高的 Ki - 67 指数（HR = [HR4]，95% CI：[CI4 下限] - [CI4 上限]，P < 0.05）、肝转移（HR = [HR5]，95% CI：[CI5 下限] - [CI5 上限]，P < 0.05）和原发性内分泌耐药（HR = [HR6]，95% CI：[CI6 下限] - [CI6 上限]，P < 0.05）是初始 CDK4/6i 联合 ET 患者 rwPFS 的独立危险因素 。具体分析结果见表 2（此处需根据实际数据制作表格） 。

　　（四）安全性分析

　　在治疗过程中，三组患者均出现了不同程度的不良反应 。常见的不良反应包括血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少等）和非血液学毒性（如腹泻、乏力、恶心等） 。帕博西尼组以中性粒细胞减少最为常见，3 - 4 级中性粒细胞减少发生率为 [Z1]%；阿贝西利组腹泻较为突出，3 - 4 级腹泻发生率为 [Z2]%；达尔西利组中性粒细胞减少和血小板减少的发生率相对较高，3 - 4 级中性粒细胞减少发生率为 [Z3]%，3 - 4 级血小板减少发生率为 [Z4]% 。通过剂量调整和对症支持治疗，多数不良反应可得到有效控制 。三组患者因不良反应导致治疗中断或停药的比例分别为 [W1]%、[W2]% 和 [W3]%，差异无统计学意义（P > 0.05） 。具体不良反应发生情况见表 3（此处需根据实际数据制作表格） 。

　　四、讨论

　　本研究通过回顾性分析中国 7 家机构 HR+/HER2- MBC 患者的临床数据，比较了帕博西尼、阿贝西利和达尔西利三种 CDK4/6i 联合 ET 的真实世界疗效 。结果显示，三种 CDK4/6i 在中位 rwPFS、OS 和 ORR 方面均无显著差异，提示它们在中国晚期 HR+/HER2- MBC 患者中具有相当的疗效 。

　　此前的多项临床试验分别证实了帕博西尼、阿贝西利和达尔西利单药或联合 ET 在 HR+/HER2 - 乳腺癌患者中的有效性，但直接比较不同 CDK4/6i 疗效的研究相对较少 。本研究的结果为临床医生在选择 CDK4/6i 时提供了重要的真实世界证据，表明在缺乏明确生物学标志物指导的情况下，三种药物均可作为中国 HR+/HER2- MBC 患者一线治疗的合理选择 。

　　影响 rwPFS 的因素分析结果显示，较高的 Ki - 67 指数、肝转移和原发性内分泌耐药是独立危险因素 。Ki - 67 作为细胞增殖标志物，其高表达通常提示肿瘤细胞增殖活跃，预后较差 。肝转移患者由于肿瘤负荷较大，且肝脏是药物代谢的重要器官，可能影响药物疗效，导致 rwPFS 缩短 。原发性内分泌耐药患者对内分泌治疗不敏感，即使联合 CDK4/6i，其疾病进展风险也相对较高 。因此，对于存在这些高危因素的患者，可能需要更积极的治疗策略或探索新的治疗方法 。

　　在安全性方面，三种 CDK4/6i 的不良反应谱与既往研究报道相似 。帕博西尼的血液学毒性较为明显，阿贝西利的腹泻发生率较高，达尔西利在血液学毒性方面也有一定表现 。临床医生在使用过程中，应根据患者的具体情况，如年龄、基础疾病、耐受性等，综合考虑药物的疗效和安全性，合理选择药物并进行剂量调整，以确保患者能够最大程度地从治疗中获益 。

　　本研究存在一定局限性。首先，作为回顾性研究，存在选择偏倚和信息偏倚的可能，虽然通过 PSM 进行了校正，但仍无法完全消除 。其次，研究样本量相对较小，且来自 7 家机构，可能无法完全代表中国所有 HR+/HER2- MBC 患者的情况 。此外，随访时间相对较短，对于 OS 等长期生存指标的评估可能不够准确 。未来需要开展大规模、多中心、前瞻性的随机对照试验，进一步验证本研究结果，并深入探索不同 CDK4/6i 在不同亚组患者中的疗效和安全性差异 。

　　五、结论

　　本研究比较了中国人群中广泛使用的帕博西尼、阿贝西利和达尔西利三种 CDK4/6i 在 HR+/HER2- MBC 患者一线治疗中的真实世界疗效 。结果表明，三种药物在中国晚期 HR+/HER2- MBC 患者中显示出相当的疗效，较高的 Ki - 67 指数、肝转移和原发性内分泌耐药是影响 rwPFS 的独立危险因素 。本研究为临床医生在选择 CDK4/6i 治疗中国 HR+/HER2- MBC 患者时提供了有价值的参考依据 。

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