特泊替尼Tepotinib治疗MET外显子14跳跃突变肺癌的肿瘤应答时间与获得性耐药

　　MET外显子14跳跃突变（METex14）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因之一，其治疗长期面临疗效有限、耐药性强的挑战。特泊替尼（Tepotinib）作为全球首个获批的高选择性MET抑制剂，通过阻断MET信号通路，为METex14突变患者提供了突破性治疗选择。本文基于VISION研究等权威数据，系统分析特泊替尼的肿瘤应答时间特征及获得性耐药机制，为临床实践提供循证依据。

　　肿瘤应答时间：早期评估与长期获益并存

　　VISION研究（NCT02864992）是全球规模最大的METex14突变NSCLC前瞻性研究，纳入313例经组织或液体活检确诊的患者。研究显示，特泊替尼的客观缓解率（ORR）达51.4%，中位起效时间为8周（范围4-12周）。日本亚组分析进一步揭示，8周时CT评估肿瘤缩小≥20%的患者，其12个月无进展生存率（PFS）达82%，显著高于未缩小者（45%），强调早期疗效评估对预后判断的重要性。

　　在长期生存获益方面，初治患者接受特泊替尼治疗的中位缓解持续时间（DOR）达46.4个月，中位总生存期（OS）为29.7个月；经治患者的中位DOR为12.6个月，中位OS为20.4个月。这一数据表明，特泊替尼不仅在初治患者中展现出持久疗效，在二线治疗中仍能显著延长生存期。值得注意的是，2025年ESMO大会公布的VISION研究≥3年随访数据显示，6.1%的患者接受特泊替尼治疗≥48个月（最长83个月），进一步验证其长期控制肿瘤的能力。

　　获得性耐药：机制探索与应对策略

　　尽管特泊替尼疗效显著，但耐药问题仍不可避免。VISION研究长期随访发现，治疗相关不良事件导致33.2%的患者剂量减少，43.8%中断治疗，15.7%永久停药，提示耐药可能与治疗依从性及肿瘤异质性相关。对基线及进展期样本的二代测序（NGS）分析揭示了以下耐药机制：

　　继发性MET突变：约16.4%的患者在疾病进展后检测出MET激酶结构域突变（如D1228V、Y1230H），这些突变通过改变药物结合位点导致耐药。

　　旁路通路激活：14.5%的患者观察到KRAS、EGFR、BRAF等基因的获得性突变，提示肿瘤通过激活替代信号通路逃逸MET抑制。

　　表型转化：部分患者进展后出现小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，此类转化与MET信号通路无关，需调整治疗方案。

　　针对耐药问题，临床研究探索了序贯治疗策略。例如，Ib型MET抑制剂（如特泊替尼）耐药后，可切换至II型抑制剂（如卡博替尼）或多靶点TKI；对于EGFR共突变患者，MET抑制剂联合奥希替尼可克服三代EGFR-TKI耐药。2025年ESMO公布的SACHI试验显示，赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药后MET扩增患者中的客观缓解率达74%，显著优于化疗（46%），为联合治疗提供了新证据。

　　特殊人群的疗效差异

　　脑转移患者：METex14突变患者脑转移发生率高达20%-40%。VISION研究亚组分析显示，基线有脑转移的患者系统ORR为56.1%，颅内ORR达66.7%，中位PFS为8.3个月，与无脑转移患者（8.7个月）相似，证实特泊替尼可有效穿透血脑屏障。

　　老年患者：≥75岁患者占比43%，其安全性与年轻患者无显著差异，但需加强体液潴留监测。美国MD安德森癌症中心案例报告显示，1例82岁患者因3级外周水肿减量至225 mg后，仍获得14个月的持续缓解，支持低剂量维持治疗的有效性。

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