索托拉西布Sotorasib肝毒性管理与剂量调整的临床指南

　　索托拉西布（Sotorasib）作为KRAS G12C突变肺癌的靶向治疗药物，虽然疗效显著，但其肝毒性等不良反应也需引起临床关注。本文旨在提供索托拉西布肝毒性管理与剂量调整的临床指南，以帮助医生更好地管理患者的不良反应，确保治疗的安全性和有效性。

　　肝毒性表现与监测

　　索托拉西布治疗过程中，肝毒性是常见的不良反应之一。其表现包括转氨酶（如丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶[AST]）升高和胆红素升高。在CodeBreaK 100试验中，接受索托拉西布治疗的患者中，25%出现ALT升高，25%出现AST升高，且部分患者发展为3级或4级肝毒性。因此，在治疗过程中需密切监测患者的肝功能指标。

　　监测建议：

　　治疗开始前检测肝功能指标（ALT、AST、总胆红素）。

　　治疗前3个月，每3周检测一次肝功能；之后每月检测一次，或根据临床需要调整监测频率。

　　对于转氨酶和/或胆红素升高的患者，需增加监测频率，以及时发现肝毒性的进展。

　　肝毒性管理策略

　　一旦发现肝毒性，需根据不良反应的严重程度采取相应的管理策略。肝毒性的严重程度可分为1-4级，其中3-4级肝毒性需特别关注，因其可能危及患者生命。

　　管理策略：

　　1-2级肝毒性：通常无需调整剂量，但需密切监测肝功能指标。若转氨酶或胆红素持续升高，可考虑暂停用药直至恢复至≤1级或基线水平，然后恢复治疗时采用下一个较低剂量水平。

　　3-4级肝毒性：应立即暂停索托拉西布治疗，直至转氨酶或胆红素恢复至≤1级或基线水平。恢复治疗时，需采用下一个较低剂量水平（如首次剂量降低至480 mg，每日一次；第二次剂量降低至240 mg，每日一次）。若患者无法耐受每日一次240 mg的最低剂量，则应永久停用索托拉西布。

　　特殊情况：若AST或ALT升高超过正常上限3倍（3×ULN），且总胆红素升高超过正常上限2倍（2×ULN），且无其他明确诱因（如病毒性肝炎、酒精性肝病等），应永久停用索托拉西布。

　　剂量调整原则

　　索托拉西布的剂量调整需根据患者的耐受性和不良反应的严重程度进行个体化制定。在治疗过程中，若患者出现不可耐受的不良反应（如3-4级肝毒性、间质性肺病[ILD]/肺炎等），需及时调整剂量以确保治疗的安全性。

　　剂量调整原则：

　　首次剂量降低：当患者出现不可耐受的3级不良反应时，可将剂量降低至480 mg，每日一次。

　　第二次剂量降低：若降低至480 mg后仍无法耐受不良反应，可将剂量进一步降低至240 mg，每日一次。

　　永久停药：若患者无法耐受每日一次240 mg的最低剂量，或出现4级不良反应（如致死性肝毒性、ILD/肺炎等），应永久停用索托拉西布。

　　特殊人群剂量调整

　　对于特殊人群（如肾功能损害患者、老年人等），索托拉西布的剂量调整需特别谨慎。目前，尚无关于肾功能损害患者剂量调整的具体数据，因此需根据患者的肾功能状况进行个体化评估。对于老年人，由于代谢减慢和肝肾功能下降的风险增加，建议起始剂量减半至0.125 mg/次（若以片剂计算，需根据具体剂型调整），并根据耐受性逐步调整剂量。

　　患者教育与随访

　　在治疗过程中，患者教育同样重要。医生需向患者详细解释索托拉西布的疗效、不良反应及监测方法，提高患者的治疗依从性和自我管理能力。同时，定期随访也是确保治疗安全性和有效性的关键。通过随访，医生可及时了解患者的病情变化和不良反应情况，从而调整治疗方案和剂量。

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