阿帕他胺Apalutamide的跌倒骨折风险甲状腺功能减退监测及与雄激素剥夺疗法联用的协同效应

　　阿帕他胺在延长nmCRPC患者生存期的同时，其长期安全性管理需重点关注跌倒骨折风险和甲状腺功能减退的监测，而与雄激素剥夺疗法（ADT）的联用则通过多靶点抑制实现协同抗肿瘤效应。

　　跌倒骨折风险的分层管理

　　阿帕他胺治疗中跌倒和骨折的发生率分别为10.6%和11.7%，显著高于安慰剂组的7.0%和6.5%。风险因素包括：

　　年龄≥75岁：老年患者骨密度下降和平衡能力减弱是主要诱因。

　　基线PSA≥10 ng/mL：高PSA水平提示肿瘤负荷较大，可能伴随骨转移风险。

　　合并用药：同时使用抗凝药（如阿司匹林）或镇静药（如苯二氮䓬类）增加跌倒风险。

　　管理策略需结合风险评估工具（如FRAX评分）制定个体化方案：

　　低风险患者（FRAX评分<10%）：每6个月检测骨密度（DXA），补充钙剂（1000 mg/日）和维生素D（800 IU/日）。

　　中高风险患者（FRAX评分≥10%）：启动双膦酸盐治疗（如唑来膦酸4 mg/6个月），并避免剧烈运动和高处活动。

　　跌倒事件处理：发生跌倒后立即评估有无骨折，若出现髋部或脊柱骨折需暂停阿帕他胺并转诊骨科，后续治疗中降低剂量至180 mg/日。

　　甲状腺功能减退的动态监测

　　阿帕他胺通过抑制甲状腺激素合成导致甲状腺功能减退，其发生与治疗持续时间密切相关。SPARTAN研究显示，治疗12个月时甲状腺功能减退发生率达8.1%，且随时间推移逐渐升高。监测方案需遵循以下原则：

　　基线评估：治疗前检测TSH、游离T4（FT4）和甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），排除既往甲状腺疾病。

　　治疗期监测：前3个月每4周检测TSH，后续每3个月检测一次，TSH>5 mIU/L且FT4<正常下限时启动左旋甲状腺素治疗（初始剂量25 μg/日，每4周调整25 μg直至TSH正常）。

　　剂量调整：若患者需同时使用胺碘酮等影响甲状腺功能的药物，阿帕他胺剂量需降低至180 mg/日。

　　与ADT联用的协同效应

　　阿帕他胺与ADT的联用通过双重阻断雄激素信号通路实现协同抗肿瘤作用：

　　ADT的作用机制：通过手术去势或GnRH类似物抑制睾酮合成，使血清睾酮降至去势水平（<50 ng/dL）。

　　阿帕他胺的补充作用：直接抑制雄激素受体（AR）核转位和DNA结合，阻断AR介导的转录激活，同时抑制AR剪接变异体的活性。

　　SPARTAN研究证实，阿帕他胺+ADT联用组较安慰剂+ADT组的MFS延长24.3个月，OS延长14个月，且影像学无进展生存期（PFS）达40.5个月（安慰剂组14.7个月，HR=0.29，P<0.001）。联用方案的耐受性良好，3-4级不良事件发生率（37.0%）与安慰剂组（34.5%）无显著差异，但需密切监测高血压（发生率25%）和高脂血症（发生率30%）等代谢异常。

　　阿帕他胺在nmCRPC治疗中通过延长MFS和OS显著改善患者预后，但其安全性管理需贯穿治疗全程。通过分级管理皮疹和疲劳、动态监测甲状腺功能和跌倒骨折风险，以及优化ADT联用方案，可最大限度实现疗效与安全性的平衡。临床实践中需结合患者个体特征制定精准化监测策略，为前列腺癌的全程管理提供科学依据。

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