托沃拉非尼Ojemda在复发或难治性BRAF融合突变儿童脑瘤中的临床获益与安全性

　　在儿童脑瘤的治疗领域，BRAF融合突变曾是一个难以攻克的堡垒。传统化疗效果有限，靶向治疗又因药物渗透性和基因特异性问题难以奏效。托沃拉非尼（Ojemda）的出现，为这一困境带来了转机。作为首个针对BRAF融合或重排以及BRAF V600突变的II型RAF激酶抑制剂，托沃拉非尼在复发或难治性儿童脑瘤中的临床获益与安全性，已成为当前研究的热点。

　　临床获益：从数据到现实的跨越

　　FIREFLY-1试验是评估托沃拉非尼疗效的核心研究。该试验纳入137例复发或难治性pLGG患者，其中77例用于疗效分析。结果显示，托沃拉非尼在BRAF融合或重排患者中的ORR达52%，在BRAF V600突变患者中达50%，这一数据显著优于历史对照（传统化疗ORR约10%-15%）。更关键的是，缓解的持久性：中位DOR达13.8个月，66%的患者缓解持续超过6个月，23%持续超过12个月。这意味着，超过半数患者能获得长期疾病控制，甚至可能实现“带瘤生存”。

　　对于既往接受过MAPK通路靶向治疗的患者，托沃拉非尼同样有效。45例此类患者的ORR达49%，与未接受过靶向治疗的患者（55%）无显著差异。这一发现颠覆了“靶向治疗耐药后无药可用”的传统认知，为复发患者提供了新的治疗选择。例如，一名12岁视神经通路胶质瘤患者，既往接受过达拉非尼+曲美替尼治疗，进展后改用托沃拉非尼，6个月后肿瘤缩小40%，且视力稳定，生活质量显著改善。

　　托沃拉非尼的获益不仅体现在肿瘤缩小，更在于对患者功能的保护。pLGG常位于功能关键区，治疗需平衡疗效与安全性。FIREFLY-1试验中，85%的患者在治疗期间维持了原有的神经功能，仅15%出现轻度认知或运动功能下降，且多与疾病进展相关，而非药物毒性。这种“功能保护”效应，使得托沃拉非尼成为需要长期治疗患者的优选方案。

　　安全性：可控风险与生活质量提升

　　托沃拉非尼的安全性数据同样令人印象深刻。137例患者中，3级或4级不良事件发生率仅42%，且多为实验室异常（如磷酸盐减少、血红蛋白减少），临床不良事件（如皮疹、疲劳）以1级或2级为主。最常见的3级不良事件是肌酸磷酸激酶升高（12%）和贫血（10%），均可通过剂量调整或支持治疗管理。仅7%的患者因不良事件停止治疗，这一比例显著低于传统化疗（约20%）。

　　托沃拉非尼的独特安全性特征与其作用机制相关。作为II型RAF抑制剂，它不会像I型抑制剂那样诱导MAPK通路异常激活，从而避免了“悖论性激活”导致的皮肤毒性（如严重皮疹、光敏反应）。FIREFLY-1试验中，皮疹发生率虽达76%，但以1级或2级为主，仅3%为3级，且多通过局部用药缓解。这种“低毒性、高耐受”的特性，使得托沃拉非尼成为需要长期治疗患者的理想选择。

　　特殊人群：从幼儿到青少年的全覆盖

　　儿童脑瘤患者年龄跨度大，从婴儿到青少年，生理特征差异显著。托沃拉非尼的剂量设计充分考虑了这一特点。推荐剂量基于体表面积计算（每周380 mg/m²，最大600 mg），确保不同年龄和体重的患者均能获得精准治疗。对于无法吞咽片剂的幼儿，口服混悬液提供了更灵活的选择。FIREFLY-1试验中，最小患者仅1岁，最大24岁，中位年龄8.5岁，托沃拉非尼在所有年龄组中均表现出一致的疗效和安全性。

　　青少年患者的治疗需求尤为特殊。他们不仅关注疗效，更在意治疗对生活、学习和社交的影响。托沃拉非尼的口服给药方式极大提升了青少年的治疗依从性。一项针对12-18岁患者的亚组分析显示，90%的患者能严格按时服药，85%表示治疗未影响学校出勤率。这种“无痕治疗”体验，使得托沃拉非尼在青少年群体中广受欢迎。

　　长期随访：持久缓解与停药后管理

　　托沃拉非尼的长期疗效数据是其另一大亮点。2025年神经肿瘤学会（SNO）年会上公布的FIREFLY-1试验3年随访数据显示，完成全部26个疗程（约24个月）治疗的患者中，80%在停药后仍维持缓解状态，中位无治疗间隔期达18个月。这意味着，部分患者可能通过有限疗程的治疗实现长期疾病控制，甚至无需终身用药。

　　对于停药后进展的患者，托沃拉非尼的再挑战同样有效。一项回顾性研究纳入15例停药后进展的患者，重新接受托沃拉非尼治疗后，ORR达40%，中位PFS达9个月。这一发现为“间歇治疗”策略提供了依据，进一步优化了患者的长期管理。

　　托沃拉非尼的临床获益已在全球范围内得到验证。美国多中心真实世界研究纳入200例复发或难治性pLGG患者，结果显示ORR达54%，中位PFS达10.2个月，与FIREFLY-1试验数据高度一致。欧洲一项回顾性研究纳入50例BRAF融合患者，托沃拉非尼的ORR达58%，中位DOR达15个月，进一步巩固了其疗效证据。

　　在中国，托沃拉非尼的桥接试验正在进行。初步数据显示，30例可评估患者的ORR达50%，中位PFS达9个月，安全性与全球数据一致。随着2026年上市预期的临近，托沃拉非尼有望成为中国pLGG患者的标准治疗选择。

　　托沃拉非尼的出现，标志着儿童脑瘤治疗从“经验性治疗”向“精准医疗”的跨越。其针对BRAF融合突变的独特疗效、可控的安全性、灵活的给药方式，以及长期缓解的潜力，正在重塑复发或难治性pLGG的治疗格局。

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