阿达格拉西布Adagrasib的疗效与挑战：深入探讨其副作用和耐药性问题

　　阿达格拉西布的问世为KRAS G12C突变肺癌患者带来了生存曙光，但其临床应用仍面临副作用管理和耐药性突破两大挑战。深入分析其安全性特征与耐药机制，对优化治疗策略、延长患者获益至关重要。

　　副作用管理：平衡疗效与耐受性

　　阿达格拉西布的常见不良反应以胃肠道症状和肝功能异常为主。KRYSTAL-1研究显示，63%患者出现腹泻，62%恶心，58%呕吐，多为1-2级；肝毒性方面，32%患者ALT/AST升高，3-4级发生率6%。其他不良反应包括疲劳（41%）、肌酐升高（28%）和QT间期延长（3%）。KRYSTAL-12研究中，阿达格拉西布组94%患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），47%为3级及以上，但严重不良事件发生率仅21%，无治疗相关死亡报告。

　　针对副作用的管理需个体化与前瞻性并重。对于腹泻，推荐预防性使用洛哌丁胺并调整饮食；肝毒性需定期监测肝功能，必要时暂停用药；恶心/呕吐可通过5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）缓解。值得注意的是，阿达格拉西布组因TRAEs停药率仅9%，低于化疗组的15%，且剂量调整（减少或中断）后多数患者可继续治疗，体现了其可控的安全性特征。

　　耐药性突破：从单药到联合治疗的探索

　　尽管阿达格拉西布初始疗效显著，但耐药性仍是长期治疗的主要障碍。耐药机制可分为两大类：一是KRAS依赖性耐药，如二次突变（Y96D、R68S）降低药物结合力；二是旁路激活，如NRAS/BRAF突变或MET扩增激活替代信号通路。针对耐药性的策略包括：

　　联合免疫治疗：KRYSTAL-7试验显示，阿达格拉西布联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）初治患者ORR达57%，显著高于单药治疗。这一结果提示，免疫微环境重塑可能克服耐药性，尤其适用于PD-L1高表达人群。

　　靶向联合策略：针对旁路激活，阿达格拉西布与SHP2抑制剂（如RMC-4630）的联合可阻断KRAS上游信号，临床前模型显示协同效应；与EGFR/HER2抑制剂联用则可能逆转共突变患者的耐药。2025年ASCO大会公布的KRYSTAL-10试验中期分析显示，阿达格拉西布联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌，中位PFS较化疗组显著延长，且3级及以上TRAEs发生率相当（35-40%），验证了“去化疗”方案的可行性。

　　间歇给药与生物标志物筛选：探索降低剂量或间歇给药（如用药2周/停1周）可减少毒性并延缓耐药；通过ctDNA动态监测KRAS突变负荷，可早期识别耐药迹象并调整治疗方案。

　　阿达格拉西布的崛起标志着KRAS突变癌症治疗进入精准时代。其疗效与安全性平衡、脑转移控制优势及联合治疗潜力，为患者提供了从生存延长到生活质量改善的全面获益。

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