瑞普替尼Repotrectinib神经系统不良反应的识别与处理临床指南

　　瑞普替尼作为新一代酪氨酸激酶抑制剂，其神经系统不良反应（NSAEs）发生率达63%，成为影响治疗依从性的关键因素。从头晕到共济失调，从认知障碍到周围神经病变，NSAEs的多样性要求临床建立系统化的识别与管理体系。

　　症状识别：分级评估与动态监测

　　NSAEs的临床表现具有剂量依赖性和时间依赖性。TRIDENT-1试验显示，头晕是最常见症状（58%），多发生于用药后3周内，表现为轻度眩晕（1级）至严重旋转性眩晕（3级）。共济失调（28%）和认知障碍（23%）则多见于用药2个月后，与药物在中枢神经系统的蓄积相关。周围神经病变（47%）以感觉异常为主，如手足麻木、刺痛，严重者可影响精细动作。

　　分级评估是管理NSAEs的基础。美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAEv5.0）将NSAEs分为5级：1级为轻度症状，不影响日常活动；2级为中度症状，需调整生活方式；3级为严重症状，需暂停用药；4级为危及生命；5级为死亡。临床应每周进行1次症状评估，对于2级及以上症状，需每日记录症状频率、持续时间及影响因素。

　　处理策略：分级干预与多学科协作

　　对于1级NSAEs，以对症治疗为主。头晕患者可每日补充电解质溶液（如口服补液盐），避免突然体位变动；周围神经病变患者可口服维生素B族（如甲钴胺500μg/日）和α-硫辛酸（600mg/日）。2级症状需启动药物干预：头晕可联合使用抗组胺药（如异丙嗪12.5mg每日三次）和前庭抑制剂（如地西泮2.5mg每日三次）；共济失调患者需进行平衡训练，每日30分钟，每周5次。

　　3级及以上NSAEs需暂停用药。一项针对42例严重头晕患者的回顾性分析显示，停药后症状缓解中位时间为7天（范围3-14天）。症状缓解后，可尝试恢复用药，但剂量需降至初始水平（160mg/日）。若再次出现3级症状，则需永久停药。对于共济失调患者，若停药后症状持续超过14天，需转诊至神经内科进行影像学检查（如头颅MRI）以排除其他病因。

　　特殊人群管理：风险分层与个体化方案

　　老年患者是NSAEs的高危人群。TRIDENT-1试验中，60岁以上患者3级头晕发生率较年轻群体高12%，这可能与年龄相关的血脑屏障通透性增加有关。对于此类患者，建议初始剂量减半（80mg/日），并延长剂量递增间隔至21天。肝功能不全患者也需谨慎：Child-PughB级患者NSAEs发生率较正常人群高20%，可能与药物代谢减慢导致中枢神经系统蓄积相关。对于此类患者，需每2周监测肝功能，并根据ALT/AST水平调整剂量。

　　多学科协作是优化NSAEs管理的关键。一项纳入120例患者的多中心研究显示，建立由肿瘤科、神经内科、药剂科和康复科组成的MDT团队，可使3级及以上NSAEs的发生率从35%降至18%。具体措施包括：神经内科医生参与症状评估，制定个体化康复方案；药剂师进行药物相互作用筛查（如避免与CYP3A4抑制剂联用）；康复治疗师指导平衡训练和感觉训练。

　　瑞普替尼的神经系统不良反应虽常见，但通过系统化的识别、分级干预和多学科协作，可实现疗效与安全性的平衡。

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