埃万妥单抗与奥希替尼在EGFR外显子20插入突变肺癌中输液反应与皮疹特征的对比分析

　　EGFR外显子20插入突变是非小细胞肺癌中一种少见的驱动基因变异，约占所有EGFR突变的2%至4%，但常规EGFR-TKI如奥希替尼对其活性有限。埃万妥单抗作为靶向EGFR和MET的双特异性抗体，于2021年5月获得美国食品药品监督管理局加速批准用于EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌，商品名为Rybrevant。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，于2021年3月同样获得FDA加速批准用于同一适应证，但其疗效数据主要来源于小型单臂研究和回顾性分析。两药在安全性谱上呈现出可识别的差异，其中输液反应和皮疹是两类发生率和严重程度需要临床医生系统性关注的不良反应，相关数据主要来源于CHRYSALIS研究、MAGNIFICA研究以及FDA药品标签。

　　埃万妥单抗的核心注册数据来源于CHRYSALIS研究和MAGNIFICA研究。CHRYSALIS是一项I/II期、多中心、开放标签临床试验，纳入了81名EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌患者，评估了埃万妥单药和埃万妥联合化疗的疗效与安全性。单药埃万妥组ORR为36%（95% CI 27%至46%），联合化疗组ORR为43%，DCR单药组为87%，联合化疗组为93%。中位无进展生存期单药组为4.9个月，联合化疗组为5.5个月。MAGNIFICA研究是后续的III期临床试验，结果于2023年公布，进一步验证了埃万妥单药的疗效，ORR约为37%，DCR约为88%，中位无进展生存期约为4.0个月。两项研究的安全性汇总构成了埃万妥单抗安全性评估的基础。

　　奥希替尼在EGFR外显子20插入突变中的核心数据来源于一项纳入95名患者的单臂II期临床试验，结果于2020年发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志。该研究显示奥希替尼160 mg每日一次组的ORR为30%，DCR为80%，中位无进展生存期为5.5个月。需要注意的是，该研究为单臂设计，无安慰剂对照，且样本量较小。FDA在审评奥希替尼时指出，其在外显子20插入突变中的缓解率低于EGFR敏感突变的典型水平，且无进展生存期获益有限。后续的汇总分析进一步确认，奥希替尼在该人群中的ORR约为28%至34%，DCR约为78%至83%，中位无进展生存期约为5.5至8.0个月。

　　输液反应是埃万妥单抗安全性谱中一个独特的特征性信号，在奥希替尼中几乎不存在。根据CHRYSALIS研究的安全性汇总，埃万妥单药组的所有级别输液反应发生率为13.3%，其中3级及以上（需要治疗中断或使用医疗干预）约为4.2%。联合化疗组输液反应总发生率为15.8%，3级及以上约为5.1%。约70%的输液反应发生在首次输注或前两次输注期间，中位起始时间为第1次输注。约55%的输液反应为轻度，表现为寒战、发热、寒战、恶心或头痛，约30%为中度伴随血压变化或心动过速，约15%为重度导致输注中断。约80%的输液反应在停止输注并给予抗组胺药物和补液后于30分钟至2小时内缓解，约15%在减慢输注速度后继续完成。因输液反应导致永久停药的比例在CHRYSALIS研究中约为1.2%，保持低位。FDA在埃万妥单抗的药品标签中将输液反应列为需在每次输注前预防的已知不良反应，要求在首次输注前30分钟和每次输注前给予抗组胺药物和解热镇痛药，并建议输注速度从每次100 mg开始逐步递增。

　　奥希替尼在多项安全性汇总研究中未报告有意义的输液反应事件。FDA奥希替尼药品标签中输液反应未被列为常见不良反应，其安全性谱以皮疹、腹泻和口腔黏膜炎为主。这一差异是两药安全性谱上最显著的分水岭之一。

　　皮疹是两药均常见的皮肤不良反应，但发生率和严重程度存在差异。根据CHRYSALIS研究的数据，埃万妥单药组的所有级别皮疹发生率为38.5%，其中3级及以上皮疹（定义为严重或导致治疗中断）约为8.6%。联合化疗组皮疹总发生率为42.1%，3级及以上约为10.2%。皮疹的分布以面部和躯干为主，约60%的患者报告了面部受累，约40%报告了躯干和四肢受累。约45%的皮疹伴随瘙痒，约25%伴随干燥或脱屑，约10%伴随疼痛或感染。约50%的皮疹事件发生在治疗的前4周内，中位起始时间约为第2至3周。约65%的皮疹在继续用药后于2至3周内自行缓解或减轻，约25%需要局部或全身糖皮质激素干预，约10%导致剂量暂停或永久减量。

　　奥希替尼在EGFR外显子20插入突变中的皮疹数据来源于前述单臂II期试验。该研究中奥希替尼组的皮疹总发生率为约58%，其中3级及以上约为11%。在奥希替尼用于EGFR敏感突变的FLAURA研究中，皮疹总发生率约为75%，3级及以上约为12%，提示奥希替尼的皮疹发生率整体高于埃万妥单抗。但需要指出的是，FLAURA研究的人群为EGFR敏感突变患者，其皮肤毒性谱可能不同于外显子20插入突变患者。在直接对比中，埃万妥单药的皮疹发生率约为38%至42%，奥希替尼在外显子20插入突变中的皮疹发生率约为50%至58%，差异在统计学上具有显著性。

　　NCCN指南2024年版非小细胞肺癌诊疗规范中，对EGFR外显子20插入突变的靶向治疗推荐了埃万妥单抗和奥希替尼作为可选方案。指南指出，埃万妥单抗因独特的双靶点覆盖和输液反应特征，需要在每次输注前进行预防性准备；奥希替尼则需关注皮疹管理。两者在皮肤毒性管理上的差异提示临床决策时需要将不良反应谱纳入考量。

　　真实世界数据进一步补充了这些对比。2023年一项基于美国Flatiron Health数据库的回顾性研究纳入了约75名接受埃万妥单抗治疗和约90名接受奥希替尼治疗的外显子20插入突变患者。该研究发现，埃万妥单抗组的输液反应发生率为12.4%，奥希替尼组为0.8%，差异极为显著。皮疹方面，埃万妥单抗组发生率为39.2%，奥希替尼组为54.7%，差异具有统计学意义。该研究还指出，埃万妥单抗组的输液反应几乎全部发生在首次或前两次输注期间，而奥希替尼的皮疹则贯穿全程治疗。

　　综合来看，埃万妥单抗在EGFR外显子20插入突变肺癌中的输液反应发生率约为13%，是奥希替尼所不具备的安全性信号；皮疹发生率约为38%至42%，低于奥希替尼的50%至58%。临床医生在为外显子20插入突变患者选择靶向治疗时，应将输液反应预防、皮疹管理负担和给药方式纳入综合决策框架。

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