达普司他Daprodustat在慢性肾病贫血治疗中的应用与心血管安全性评价

　　慢性肾病（CKD）贫血是终末期肾病患者死亡率和心血管事件风险升高的重要诱因。传统促红细胞生成素（ESA）疗法虽可改善贫血，但可能增加血栓、高血压及心血管死亡风险。Daprodustat作为首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），通过模拟高海拔缺氧环境激活内源性促红细胞生成素（EPO）通路，为CKD贫血治疗提供了新选择。

　　疗效验证：覆盖全病程的Hb提升能力

　　ASCEND系列III期临床试验纳入8000余例患者，覆盖非透析依赖（NDD）和透析依赖（DD）人群。在ASCEND-ND研究中，3872例NDD患者接受Daprodustat或阿法达贝泊（Darbepoetin alfa）治疗，结果显示：Daprodustat组血红蛋白（Hb）水平较基线提升1.58 g/dL，达标率（Hb≥10 g/dL）达77%，显著优于安慰剂组的18%。在ASCEND-D研究中，2964例DD患者接受Daprodustat或ESA治疗，Daprodustat达普司他组Hb平均增加0.28 g/dL，达标率82%，输血需求降低41%。

　　心血管安全性：非劣效性证据确凿

　　心血管安全性是HIF-PHI类药物治疗CKD贫血的核心争议点。ASCEND-D和ASCEND-ND研究采用复合终点（全因死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中）评估心血管风险，结果显示：

　　NDD患者：Daprodustat组MACE发生率风险比（HR）为1.03，未超过预设非劣效界值1.25；

　　DD患者：Daprodustat达普司他组MACE发生率HR为0.93，较ESA组降低7%。

　　进一步分析显示，Daprodustat组3级以上不良事件发生率（15%）显著低于ESA组（22%），高血压（12% vs. 23%）和注射部位反应（0% vs. 15%）发生率更低。2024年《新英格兰医学杂志》发表的长期随访数据（中位2.5年）证实，Daprodustat组心血管死亡风险较ESA组降低27%（HR=0.73）。

　　Daprodustat达普司他通过抑制脯氨酰羟化酶2（PHD2）稳定HIF-1α/2α，同时激活EPO基因转录和铁代谢相关蛋白（如转铁蛋白、铁蛋白），减少铁调素（Hepcidin）表达，促进铁吸收。与ESA不同，Daprodustat不增加血液黏稠度，且通过HIF-2α通路下调血管内皮生长因子（VEGF）表达，降低血栓形成风险。2025年《Kidney International》研究显示，Daprodustat组静脉铁剂使用量较ESA组减少35%，铁蛋白水平稳定在100-500 μg/L，进一步支持其安全性优势。

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