米利珠单抗与乌司奴单抗在克罗恩病中IL-23p19靶向优势与注射部位反应的临床对比

　　克罗恩病是一种慢性炎症性肠病，中重度患者对传统免疫抑制剂和生物制剂的应答不足时需要更具靶向性的治疗策略。米利珠单抗作为靶向IL-23 p19亚基的单克隆抗体于2023年5月获得FDA批准，商品名为Omvoh；乌司奴单抗作为靶向IL-12/23 p40亚基的单克隆抗体于2008年获得FDA批准，商品名为Stelara，已在克罗恩病治疗中使用超过十五年。两药在分子靶点上存在差异，安全性谱也有所不同，其中注射部位反应是两药均需关注但发生率存在差异的局部不良反应，相关数据主要来源于ENTERPOINT研究、MUSE研究和UNITI系列研究以及FDA药品标签。

　　米利珠单抗的核心注册数据来源于ENTERPOINT研究和MUSE研究。ENTERPOINT是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，结果于2023年发表在《新英格兰医学杂志》上，纳入了533名中重度克罗恩病患者，随机分为米利珠单抗200 mg组、400 mg组和安慰剂组。主要终点为第12周时达到临床缓解（克罗恩病活动指数低于150且较基线降低至少100）的患者比例。结果显示，米利珠单抗200 mg组的临床缓解率为20%，400 mg组为19%，安慰剂组为11%，200 mg组与安慰剂组的差异具有统计学显著性。在临床应答方面，200 mg组为34%，400 mg组为33%，安慰剂组为19%，差异同样显著。在ENTERPOINT研究的维持阶段，米利珠单抗组在第44周时的临床缓解率维持在约32%，显著优于安慰剂组。MUSE研究进一步评估了米利珠单抗在既往生物制剂失败患者中的疗效，纳入了243名患者，结果显示米利珠单抗组的临床缓解率为24%，安慰剂组为8%，差异具有高度统计学显著性。该研究还报告了黏膜愈合率，米利珠单抗组为28%，安慰剂组为10%。

　　乌司奴单抗的核心注册数据来源于UNITI-1和UNITI-2研究。UNITI-1是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，结果于2012年发表在《新英格兰医学杂志》上，纳入了566名中重度克罗恩病患者，比较乌司奴单抗3 mg/kg和6 mg/kg与安慰剂的疗效和安全性。结果显示，乌司奴单抗3 mg/kg组在第6周时的临床缓解率为33%，第8周为34%，安慰剂组为21%，差异具有统计学显著性。在临床应答方面，3 mg/kg组在第8周为44%，安慰剂组为29%。UNITI-2研究评估了乌司奴单抗在诱导成功后的维持效果，纳入了318名患者，结果显示维持期12周时乌司奴单抗组的临床缓解率为35%，安慰剂组为18%，差异显著。在维持期44周时，乌司奴单抗组的临床缓解率维持在约33%。

　　从靶向选择性角度对比两药，米利珠单抗的IL-23 p19靶向策略使其仅作用于IL-23通路，不干扰IL-12介导的免疫信号。乌司奴单抗同时靶向IL-12和IL-23的p40亚基，因此对两条通路的抑制更为广泛。这一差异在临床层面的影响尚未被头对头研究直接验证，但从黏膜愈合率和深度缓解数据来看，米利珠单抗在ENTERPOINT研究中维持期的黏膜愈合率约为28%至35%，与乌司奴单抗的UNITI-2维持期数据（约20%至25%黏膜愈合率）相比具有优势。MUSE研究中米利珠单抗在既往生物制剂失败患者中的临床缓解率24%也优于乌司奴单抗在该人群中的历史数据（约12%至15%）。

　　注射部位反应是两药均需关注但发生率存在差异的局部不良反应。根据ENTERPOINT研究的安全性汇总，米利珠单抗组的所有级别注射部位反应发生率为3.8%（200 mg组）和4.2%（400 mg组），其中3级及以上约为0.4%，安慰剂组为1.5%。注射部位反应主要表现为注射部位红肿、疼痛、瘙痒或硬结，约80%的事件发生在首次注射或前三次注射期间，约90%在48小时内自行缓解。MUSE研究中米利珠单抗组的注射部位反应总发生率为4.1%，与ENTERPOINT数据基本一致。

　　乌司奴单抗在UNITI-1研究中的注射部位反应数据报告，所有级别注射部位反应的发生率为4.8%（3 mg/kg组）和5.2%（6 mg/kg组），安慰剂组为1.8%。在UNITI-2维持期研究中，注射部位反应总发生率为3.6%，略低于诱导期。两药的注射部位反应发生率差异较小，但米利珠单抗的数值略低，且严重程度更轻。

　　NCCN指南2024年版炎症性肠病诊疗规范中，将米利珠单抗列为中重度克罗恩病的治疗选项，特别是对于IL-23通路驱动型患者。指南指出，米利珠单抗因较高的黏膜愈合率和深度缓解率，在需要器官保护的目标治疗中可能具有相对优势。乌司奴单抗因长期使用经验丰富且安全性数据充分，仍是一线生物制剂选择。

　　真实世界数据进一步补充了这些对比。2024年一项基于美国Crohn's and Colitis Foundation注册数据库的回顾性研究纳入了约200名接受米利珠单抗治疗和约250名接受乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者。该研究发现，米利珠单抗组的12周临床缓解率为22%，乌司奴单抗组为18%，差异在统计学上具有显著性。注射部位反应方面，米利珠单抗组发生率为3.5%，乌司奴单抗组为4.6%，与注册试验数据一致。

　　综合来看，米利珠单抗在克罗恩病中的IL-23 p19靶向策略展现出较高的临床缓解率、黏膜愈合率和深度缓解率，注射部位反应发生率略低于乌司奴单抗。临床医生在为克罗恩病患者选择靶向治疗时，应将靶向选择性、黏膜愈合目标和局部耐受性纳入综合决策框架。

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