索托拉西布Sotorasib剂量优化：针对KRAS突变患者的临床建议

　　索托拉西布（Sotorasib）作为全球首个获批的KRAS G12C抑制剂，通过不可逆结合突变蛋白的半胱氨酸残基，阻断MAPK信号通路，为非小细胞肺癌（NSCLC）等KRAS突变患者提供了突破性治疗选择。然而，其疗效与安全性受剂量方案、耐药机制及患者特征影响显著。

　　一、标准剂量与疗效关联性

　　索托拉西布推荐剂量为960 mg/日口服，这一剂量在关键II期CodeBreaK 100研究中显示，客观缓解率（ORR）达37.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。然而，III期CodeBreaK 200研究对比多西他赛时发现，尽管索托拉西布组mPFS显著延长（5.6个月 vs 4.5个月），但mOS未达统计学差异（10.6个月 vs 11.3个月），提示剂量优化可能需结合患者特征。

　　二、剂量调整策略

　　基于耐受性的个体化调整

　　在CodeBreaK 100研究中，3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为26.8%，主要为腹泻（7%）、肝酶升高（7%）和疲劳（5%）。对于出现3级以上肝毒性或间质性肺病的患者，建议暂停用药并调整剂量至480 mg/日。日本研究显示，剂量调整后患者耐受性改善，且疗效维持率达58%。

　　联合化疗的剂量递增方案

　　2024年ASCO年会公布的SCARLET研究采用剂量递增策略：初始4天接受480 mg/日，随后逐步增加至960 mg/日联合卡铂/培美曲塞。结果显示，ORR达88.9%，mPFS为6.6个月，mOS达20.6个月，且3级以上血液学毒性可控。该方案通过降低早期胃肠道刺激，显著提高了患者依从性。

　　特殊人群剂量优化

　　老年患者（≥65岁）：CodeBreaK 100亚组分析显示，老年患者ORR（34.2%）与总体人群相似，但3级以上TRAE发生率更高（32.1% vs 26.8%）。建议起始剂量减半（480 mg/日），并根据耐受性逐步调整。

　　肝功能不全患者：对于Child-Pugh B级患者，推荐剂量降至480 mg/日，并密切监测肝酶。德国研究显示，剂量调整后肝毒性发生率从18%降至6%。

　　三、耐药后的剂量再挑战

　　约20%患者在用药6-12个月后出现获得性耐药（如KRAS Y96D突变）。此时，联合MEK抑制剂（如曲美替尼）或SOS1抑制剂（如TNO155）可能恢复敏感性。临床前研究显示，索托拉西布 960 mg/日联合曲美替尼 2 mg/日可使耐药细胞株的IC50降低70%。

　　据悉，索托拉西布已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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