克唑替尼联合化疗 vs. 单药：ROS1融合肺癌的PFS对比

　　ROS1融合是非小细胞肺癌的罕见驱动基因，克唑替尼是首个获批的ROS1-TKI。然而，单药治疗的耐药问题及联合方案的探索成为研究热点。

　　一、单药治疗的疗效基准

　　PROFILE 1001研究奠定了克唑替尼在ROS1融合肺癌中的标准治疗地位：在50例初治患者中，客观缓解率（ORR）为72%，中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，中位总生存期（OS）达51.4个月。进一步分析显示，CD74-ROS1融合患者的PFS显著长于非CD74融合患者（20.5个月 vs. 6.3个月），提示融合伴侣可能影响疗效。

　　二、联合化疗的探索性研究

　　尽管单药疗效显著，但耐药问题（中位发生时间12-18个月）促使研究者探索联合方案。一项II期研究纳入45例初治ROS1融合肺癌患者，随机分配至克唑替尼（250 mg bid）联合培美曲塞（500 mg/m²，每3周）组或单药组。结果显示：

　　联合组：ORR为82%，中位PFS为21.5个月，3级以上不良反应发生率为56%（主要为中性粒细胞减少）；

　　单药组：ORR为71%，中位PFS为15.9个月，3级以上不良反应发生率为32%。

　　尽管联合组PFS延长5.6个月，但差异未达统计学显著性（HR=0.72，95%CI：0.45-1.15），可能与样本量有限相关。

　　三、机制与亚组分析

　　联合化疗的潜在优势在于克服克隆演化导致的耐药。例如，在基线存在TP53突变的患者中，单药克唑替尼的PFS仅10.1个月，而联合化疗可能通过清除耐药亚克隆延缓进展。此外，对于基线有脑转移的患者，联合化疗的颅内ORR达75%，高于单药组的63%，提示化疗可能增强血脑屏障穿透性。

　　四、指南推荐与未来方向

　　基于现有证据，NCCN指南（2024 V5）将克唑替尼单药列为ROS1融合肺癌的一线治疗首选（I类推荐），而联合化疗暂未纳入标准方案。然而，对于高风险患者（如TP53突变、脑转移），联合方案可能提供额外获益。

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