阿达格拉西布联合西妥昔单抗 vs. 单药治疗KRAS突变结直肠癌的生存获益与减量需求

　　KRAS G12C突变在转移性结直肠癌中占比3%-4%，传统化疗中位PFS仅4-6个月。阿达格拉西布单药或联合西妥昔单抗的疗效差异，成为优化治疗策略的关键。

　　生存获益的里程碑数据

　　KRYSTAL-1研究纳入76例经治转移性结直肠癌患者，单药组（n=44）ORR为19%，中位PFS 5.6个月，中位OS 19.8个月；联合组（n=32）ORR提升至46%，中位PFS 6.9个月，中位OS 13.4个月。2024年6月《Cancer Discovery》更新的94例联合治疗队列显示，中位随访11.9个月时，ORR达34.0%，DCR 85.1%，中位PFS 6.9个月，中位OS 15.9个月。探索性分析表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可识别早期耐药，基线KRAS G12C ctDNA水平>5%的患者，PFS缩短3.2个月。

　　剂量调整的必要性

　　单药治疗组34%患者发生3-4级不良事件（AE），联合组仅16%。但联合组因AE导致剂量调整的比例更高（31% vs. 17%），主要涉及西妥昔单抗减量（输注反应、血管潮红）。阿达格拉西布的剂量调整遵循“两次减量原则”：首次减量至400mg bid，第二次减量至600mg qd，若仍无法耐受则永久停药。KRYSTAL-10研究显示，联合治疗组中27.7%患者需剂量调整，但无TRAE导致停药，凸显其可控性。

　　机制协同与耐药突破

　　临床前研究证实，KRAS G12C抑制后EGFR通路反馈激活是耐药主因。联合西妥昔单抗可阻断MAPK通路再激活，使联合组中位DOR从单药组的4.3个月延长至7.6个月。对于索托拉西布耐药患者（n=19），阿达格拉西布单药ORR达21%，中位PFS 4.0个月，提示交叉治疗潜力。2025年ASCO会议公布的KRYSTAL-21研究进一步揭示，阿达格拉西布联合FOLFOXIRI化疗一线治疗KRAS G12C突变结直肠癌，ORR达68%，中位PFS 11.2个月，为早期干预提供新方向。

　　临床决策的权衡

　　NCCN指南推荐，对于经治KRAS G12C突变结直肠癌患者，优先选择阿达格拉西布联合西妥昔单抗；若因毒性无法耐受抗EGFR抗体，可考虑单药治疗。真实世界数据显示，联合治疗组中47%患者需后续抗癌治疗，而单药组达66%，进一步验证联合方案的长期获益优势。

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