恩扎卢胺在mCRPC一线治疗中的地位：生存获益与耐药机制

　　恩扎卢胺作为mCRPC一线治疗的标准药物，其疗效在多项Ⅲ期临床试验中得到验证。2025年ASCO GU会议公布的TALAPRO-2研究显示，恩扎卢胺联合他拉唑帕利（PARP抑制剂）使全人群中位总生存期（OS）达45.8个月，刷新mCRPC一线治疗生存纪录。本文结合最新数据，分析恩扎卢胺的疗效优势及耐药机制。

　　生存获益：从单药到联合治疗的突破

　　单药治疗疗效

　　PROSPER研究：恩扎卢胺联合ADT治疗非转移性CRPC（nmCRPC）患者，中位OS达67.0个月，较安慰剂组延长10.7个月，降低死亡风险27%。

　　PREVAIL研究：恩扎卢胺治疗化疗经治mCRPC患者，中位OS为18.4个月，较安慰剂组延长4.8个月。

　　联合治疗新高度

　　TALAPRO-2研究：恩扎卢胺联合他拉唑帕利治疗mCRPC全人群，中位OS达45.8个月，较安慰剂组延长8.8个月；在HRRm人群中，中位OS达45.1个月，较安慰剂组延长14个月。

　　亚组分析：BRCA突变患者联合治疗组中位OS未达到，安慰剂组为28.5个月（HR=0.497，P=0.0017），提示联合方案对特定基因型患者具有显著优势。

　　耐药机制与应对策略

　　耐药发生时间

　　临床研究显示，恩扎卢胺单药治疗的中位无进展生存期（PFS）为18.4个月，即耐药可能发生时间。真实世界数据中，部分患者用药超过2年未耐药，而部分患者不到1.5年即出现进展。

　　耐药机制

　　AR变异体表达：AR-V7等变异体可绕过恩扎卢胺抑制，持续激活下游信号通路。

　　AR扩增：AR基因拷贝数增加导致药物敏感性下降。

　　旁路信号激活：如GLUT1过表达通过糖酵解途径维持肿瘤细胞存活。

　　应对策略

　　序贯治疗：阿比特龙治疗失败后序贯恩扎卢胺可延长PFS至8.6个月。

　　联合PARP抑制剂：TALAPRO-2研究证实，恩扎卢胺联合他拉唑帕利可克服HRRm患者的耐药性。

　　新型药物探索：如AKT抑制剂、CDK4/6抑制剂等正在临床试验中验证其增效作用。

　　临床决策建议

　　基因检测指导治疗：HRRm患者优先选择恩扎卢胺联合PARP抑制剂。

　　动态监测PSA：PSA进展较影像学进展提前3-6个月，可早期识别耐药。

　　个体化剂量调整：根据患者耐受性调整剂量，平衡疗效与安全性。

　　恩扎卢胺通过单药及联合方案显著延长mCRPC患者生存期，但其耐药问题仍需通过多学科协作解决。

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