阿来替尼一线耐药新突破：MET/NF2变异成ALK阳性NSCLC治疗关键靶点

　　中国真实世界研究揭示，MET与NF2基因变异是ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受阿来替尼一线治疗后早期耐药的核心机制。该研究纳入2018-2020年间接受阿来替尼一线或二线治疗的108例患者，通过肿瘤组织及液体活检分析发现，25%一线患者存在ALK激酶结构域突变（KDMs），而40%患者携带脱靶变异，其中MET扩增（15%）与NF2突变（10%）显著缩短无进展生存期（PFS）。

　　一线治疗中，MET扩增或功能性突变（如L1195F、KDD）导致中位PFS仅7.2个月，显著短于ALK突变患者的10.0个月（P=0.003）。7.2个月内疾病进展累积发生率达45.5%，而ALK突变组仅为12.5%。值得注意的是，基线存在TP53突变的患者更易在治疗后出现MET扩增，如19号患者同时携带RB1、TP53及MYC变异，一线治疗2.8个月即进展，改用克唑替尼联合化疗后生存期延长至10.8个月，且MET拷贝数显著下降。

　　NF2突变通过激活PI3K/mTOR/Akt通路介导耐药。研究显示，5例一线治疗患者携带NF2突变，其中3例为基线存在，中位PFS仅2.4个月，显著短于非突变患者（HR=4.60，P=0.001）。动态监测发现，NF2突变可与ALK突变共存，如101号患者经克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼及洛拉替尼治疗后，仍出现ALK G1202R、T1151M等耐药突变，提示克隆进化驱动耐药。

　　EML4-ALK变体1（v1）与v3型患者耐药机制显著不同：

　　v1型：一线治疗中脱靶变异（如MET扩增、NF2突变）发生率更高（50% vs. 18%，P=0.067），导致PFS缩短（6.0个月 vs. 8.4个月，P=0.43）；

　　v3型：更易发生ALK依赖性耐药，如G1202R突变（一线治疗v3型32% vs. v1型0%，P=0.029），且二线治疗后ALK KDMs比例高达92%。

　　二线阿来替尼治疗后，ALK KDMs发生率升至79%，而脱靶变异仅13%（P<0.001）。其中，G1202R突变患者中位PFS最短（5.2个月），而L1196M突变患者PFS达8.5个月，提示不同ALK KDMs对疗效影响存在差异。

　　本研究为回顾性分析，部分二线治疗患者缺乏治疗前活检数据，可能低估克唑替尼对耐药突变的影响。

　　本研究首次系统性揭示中国ALK阳性NSCLC患者阿来替尼耐药谱，为个体化治疗提供分子靶点。随着MET抑制剂及NF2通路靶向药物的研发，精准联合治疗有望突破现有治疗瓶颈，延长患者生存期。

　　阿来替尼仿制药已在孟加拉上市，如需购药，可出国就医。海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！更多药品资讯，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

　　温馨提示：本文内容仅供参考，并不能替代专业医疗建议。具体的治疗方案应由医生根据患者的实际情况综合评估后确定。在用药期间，请与医生保持密切联系，及时反馈用药情况。如果图片涉及侵权问题，请联系我们进行删除。