奥希替尼的真实世界数据：疗效与患者生存获益分析

　　肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）成为EGFR突变阳性NSCLC患者的重要治疗手段。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在临床研究中表现出优异的疗效，然而真实世界中的疗效与患者生存获益仍需进一步验证。

　　奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC中的疗效

　　FLOURISH研究是一项多中心、前瞻性、非干预性真实世界研究，在中国22家研究中心同步开展，纳入481例符合条件的EGFR Ex19del/L858R突变的晚期NSCLC患者，旨在探索奥希替尼一线治疗在真实世界中的疗效与安全性。研究结果显示，中位至治疗停止时间（TTD）达24.6个月（95% CI 22.4—26.7），中位PFS为19.4个月（95% CI 16.2—20.4），OS为41.0个月（95% CI 39.7—NR）。这一结果与既往临床研究一致，证实了奥希替尼单药一线治疗在中国真实世界中的显著疗效，患者能显著获益于PFS和OS的延长。

　　在疾病进展患者中，肺部是最常见的进展部位，占比66.9%，而中枢神经系统（CNS）进展发生率仅16.9%。这表明在真实世界中，奥希替尼治疗后的疾病进展主要集中在肺部，而CNS进展相对少见。对于疾病进展患者，91例（64.1%）接受了后续治疗，其中54%的患者采用靶向治疗方案，40%采用化疗方案。后续治疗数据显示，患者中位至后续治疗停药时间（TTD2）为29.8个月（95% CI 25.5—NR），3年TTD2率为54.7%，中位至第二次疾病进展或死亡时间（PFS2）为25.7个月（95% CI:24.3—29.7），3年PFS2率为21.1%。

　　奥希替尼的耐药机制

　　尽管奥希替尼在EGFR突变晚期NSCLC治疗中表现出显著疗效，但耐药问题一直是全球临床治疗的重大挑战。FLOURISH研究发现，56.2%的患者检测到耐药相关基因组谱，其中16.9%为EGFR依赖性耐药，39.3%为EGFR非依赖性耐药。常见的耐药机制包括MET扩增（11.4%）和EGFR依赖性耐药，如EGFR L718Q（5.7%）和EGFR扩增（5.7%）。研究还发现，获得性NKX2-1扩增和FANCM扩增是新型潜在耐药机制。

　　奥希替尼的安全性

　　在真实世界研究中，奥希替尼的安全性特征与之前报道一致。FLOURISH研究中，不良事件（AE）是终止EGFR-TKIs治疗的主要原因。在ADDRESS研究中，辅助EGFR-TKI的安全性特征也与既往研究一致，支持EGFR-TKI在真实世界的耐受性可控。

　　在ADAURA研究中，奥希替尼的安全性同样良好。尽管患者既往已经接受过放化疗，且持续接受奥希替尼巩固治疗直至疾病进展或无法继续接受治疗，但药物的安全性问题并未显著增加。奥希替尼组的中位总暴露时间和实际暴露时间分别为24.0个月和23.7个月，而安慰剂组分别为8.3个月和7.9个月，这表明不良事件（AE）导致的剂量中断对奥希替尼总暴露时间的影响甚微。

　　奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在EGFR突变晚期NSCLC治疗中表现出显著疗效，能够延长PFS和OS，为患者带来显著的生存获益。在辅助治疗中，奥希替尼也展现出独特的优势，能够降低疾病复发或死亡风险。然而，耐药机制复杂且存在个体差异，需制定个体化治疗方案。

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