阿达格拉西布Adagrasib在KRAS突变非小细胞肺癌中的突破性疗效：临床试验数据解读

　　在精准医疗飞速发展的今天，针对KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得了重大突破。阿达格拉西布（Adagrasib）作为一种针对KRAS G12C突变的靶向药物，其临床试验数据揭示了其在KRAS突变非小细胞肺癌中的显著疗效。

　　药物简介

　　阿达格拉西布是一种口服的不可逆KRAS G12C小分子共价抑制剂。它通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，将突变KRAS蛋白锁定在其非活性状态，从而阻止下游信号传导，抑制癌细胞的增殖和生长。KRAS G12C突变是KRAS突变中非常重要的一个亚型，约14%的肺腺癌患者存在这种突变。

　　临床试验数据解读

　　KRYSTAL-1研究

　　ORR达到43%，其中完全缓解（CR）0.9%，部分缓解（PR）42%。

　　DCR（疾病控制率）高达80%。

　　中位PFS为6.5个月。

　　中位OS达12.6个月。

　　缓解持续时间中位数为8.5个月，58%的患者缓解持续≥6个月。

　　常见副作用以胃肠道反应为主（恶心、腹泻、呕吐），多为1-2级，仅8%患者因肝酶升高需停药。

　　研究设计：KRYSTAL-1是一项多中心、单组扩展队列研究，旨在评估阿达格拉西布在KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入了116例既往接受过铂类化疗和抗PD-1/PD-L1治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。

　　主要终点：客观缓解率（ORR）。

　　次要终点：缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

　　研究结果：

　　KRYSTAL-12研究

　　阿达格拉西布组中位PFS达到7.4个月，较对照组3.5个月实现统计学显著延长（HR=0.43，P<0.001），疾病进展风险降低57%。

　　阿达格拉西布组的ORR为43%（含11%完全缓解），远超对照组的13%。

　　78%的应答者在12个月时仍保持缓解状态，中位缓解持续时间（DOR）达8.5个月。

　　尽管OS数据尚未完全成熟，但中期分析显示阿达格拉西布组中位OS为14.2个月，较对照组10.1个月呈现明显优势（HR=0.71，P=0.02）。

　　阿达格拉西布的不良反应以1-2级为主，最常见包括腹泻（63%）、恶心（54%）和疲劳（42%）。3级以上治疗相关不良反应发生率为28%，主要体现为肝功能异常（ALT升高12%）和QT间期延长（7%）。通过剂量调整或支持治疗，96%的患者得以继续用药，仅4%因毒性永久停药。

　　研究设计：KRYSTAL-12是一项开放标签、多中心、随机3期研究，旨在评估阿达格拉西布与标准化疗相比，在KRAS G12C突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。研究纳入了576例患者，采用随机双盲设计，对照组为多西他赛标准化疗方案。

　　主要终点：无进展生存期（PFS）。

　　次要终点：客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）及安全性指标。

　　研究结果：

　　阿达格拉西布在KRAS突变非小细胞肺癌中的临床试验数据表明，它具有显著的疗效和良好的安全性。其通过精准靶向KRAS G12C突变，为患者提供了新的治疗选择，特别是在一线治疗失败后，为患者带来了生存希望。未来，随着更多临床试验数据的积累和联合疗法的突破，阿达格拉西布有望在KRAS突变非小细胞肺癌的治疗中发挥更重要的作用。

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