尽管一线克唑替尼治疗能为ROS1阳性（ROS1+）肺癌患者带来临床获益，但克唑替尼耐药性的出现，特别是ROS1-G2032R突变，以及中枢神经系统（CNS）病变的高发，仍构成重大的治疗挑战。为此，我们深入研究了洛普替尼Repotrectinib（一种创新的下一代ROS1/TRK/ALK酪氨酸激酶抑制剂，TKI）在ROS1+患者来源的临床前模型中的抗肿瘤效果。
研究方法与结果：
与当前临床上可用的克唑替尼、色瑞替尼和恩曲替尼相比，洛普替尼Repotrectinib在未经治疗的YU1078细胞系中展现出了更为出色的体外与体内肿瘤生长抑制能力，并有效阻断了ROS1下游信号传导。在YU1078衍生的异种移植模型中，虽然洛普替尼Repotrectinib与lorlatinib在肿瘤消退方面表现相当，但洛普替尼Repotrectinib在停药后显著延缓了肿瘤的复发。此外，洛普替尼Repotrectinib在CNS中表现出显著的抗肿瘤活性，并具备优异的血脑屏障穿透能力。尤为重要的是，洛普替尼Repotrectinib对ROS1-G2032R突变体展现出了高度的选择性和有效的体内外活性。这些研究成果与当前正在进行的临床试验中观察到的洛普替尼Repotrectinib的全身及颅内活性数据相吻合。
洛普替尼Repotrectinib作为一种新型的下一代ROS1-TKI，不仅针对未经治疗的ROS1+非小细胞肺癌具有显著疗效，而且对克唑替尼耐药的ROS1-G2032R突变体也展现出了更高的效力和选择性。同时，其出色的CNS渗透性使得洛普替尼Repotrectinib在治疗CNS病变方面具有独特优势。综上所述，我们的研究结果表明，洛普替尼Repotrectinib无论作为一线治疗药物，还是在患者进展至其他ROS1-TKI后使用，均有望发挥出色的治疗效果。
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