塞普替尼治疗具有 RET 基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌的试验研究数据，仿制药上市了吗

　　塞普替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo）是一种新型的 ATP 竞争性、高选择性 RET 激酶小分子抑制剂，由美国礼来公司研发。它对各种 RET 变异（包括融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变）具有纳摩尔效力，同时主要保留非 RET 激酶和非激酶靶标。以下是关于塞普替尼在治疗具有 RET 基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌方面的详细试验研究数据：

　　肺癌

　　研究背景

　　RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的致癌驱动因素之一，约占1%至2%的NSCLC病例。RET原癌基因编码是一种跨膜受体酪氨酸激酶，参与正常胚胎发育。编码激酶结构域（包含RET羧基末端区域）的序列与各种上游基因伴侣之间的融合会导致嵌合激酶融合蛋白的异常表达和寡聚化，这些融合导致组成性活性、配体独立的信号传导和致癌作用。

　　研究数据

　　LIBRETTO-001 试验：这是一项1-2期临床试验，评估了塞普替尼对RET融合阳性晚期NSCLC的疗效。

　　在连续入组的前105名RET融合阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率为64%（95%置信区间[CI]，54至73）。中位缓解持续时间为17.5个月（95% CI，12.0至无法评估），在12.1个月的中位随访期内，63%的缓解仍在持续。

　　在39名未接受过治疗的患者中，客观缓解率为85%（95% CI，70至94），6个月时90%的缓解仍在持续。

　　在入组时有可测量的中枢神经系统转移的11名患者中，客观颅内缓解率为91%（95% CI，59至100）。

　　入组情况：从2017年5月到2018年12月，共有105名之前至少接受过铂类化疗的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者连续入组；从2017年12月到2019年6月，共有39名之前未接受过治疗的RET融合阳性晚期非小细胞肺癌患者入组。

　　剂量与给药：88%的既往接受过铂类化疗的患者接受了至少一剂塞普替尼治疗，剂量为推荐的2期剂量，即每日两次160毫克。所有既往未接受过治疗的患者均每日两次接受160毫克治疗。

　　主要终点：客观缓解率（ORR）。

　　结果：

　　安全性：最常见的3级或以上不良事件包括高血压（14%的患者）、丙氨酸氨基转移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基转移酶水平升高（10%）、低钠血症（6%）和淋巴细胞减少症（6%）。在整个研究过程中，531名患者中共有12名（2%）因药物相关不良事件停用塞普替尼。

　　长期结果

　　中位无进展生存期（PFS）：在连续入组的前105名患者中，中位PFS为24.9个月（95% CI，19.3至NE），在中位24.7个月的随访中，38%的患者存活且无进展。估计1年和2年存活且无进展的患者比例分别为70.5%（95% CI，64.1至76.0）和51.4%（95% CI，44.3至58.1）。

　　3年生存率：达到65.6%。

　　甲状腺癌

　　研究背景

　　RET基因突变或RET融合基因表达异常与甲状腺癌的发生和发展有关。甲状腺癌RET基因突变或RET融合基因表达异常会导致酪氨酸激酶过度活化，促使细胞增殖和肿瘤形成。

　　研究数据

　　LIBRETTO-001 试验：这是一项多中心、开放标签、多队列临床试验，评估了塞普替尼对RET融合阳性甲状腺癌的疗效。

　　接受过治疗的患者的ORR为85%（95% CI：71%，94%），未接受过全身治疗的患者的ORR为96%（95% CI：79%，100%）。

　　接受过治疗的患者的中位DOR为26.7个月（95% CI：12.1，不可评估[NE]），未接受过全身治疗的患者的中位DOR为NE（95% CI：42.8，NE）。

　　入组情况：共有65名RET融合阳性甲状腺癌患者进行了疗效评估，这些患者对放射性碘（RAI）有抵抗力（如果RAI是一种合适的治疗选择）并且未接受过全身治疗，以及之前接受过治疗的患者（分为不同的队列）。

　　主要疗效结果指标：总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。

　　结果：

　　安全性：最常见的不良反应（≥25%）为水肿、腹泻、疲劳、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。最常见的3级或4级实验室检查异常（≥5%）为淋巴细胞减少、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、钠降低和钙降低。

　　FDA 批准

　　2024年6月12日，美国食品药品管理局（FDA）授予塞普替尼传统批准，用于治疗需要全身治疗且对放射性碘有抵抗力（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和2岁及以上的儿童患者。

　　塞普替尼在治疗具有 RET 基因突变或融合的肺癌和甲状腺癌方面展现出了显著的疗效和良好的安全性。

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