HIF-2α抑制剂贝祖替凡在晚期肾透明细胞癌中的疗效，仿制药上市了吗

　　贝祖替凡（MK-6482），作为一种小分子HIF-2α抑制剂，已在临床前研究中证实能诱导肾细胞癌模型肿瘤消退。此前，其首个人类实体瘤Ⅰ期研究也已见报道。在2021年ASCO GU大会上，关于MK-6482单药治疗以及联合卡博替尼的Ⅱ期研究再传佳音，HIF-2α抑制剂在晚期肾癌治疗中展现出显著潜力。

　　研究人员分享了贝祖替凡（MK-6482）与FDA批准的多种TKI，特别是与卡巴替尼结合的Ⅱ期研究初步成果。超过90%的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者存在基因组改变，导致VHL蛋白缺陷和假性低氧状态，这正是贝祖替凡靶向HIF-2α的理论基础。

　　透明细胞癌（ccRCC）占肾癌病例的约70%。尽管已有一线治疗获批用于ccRCC，但完全缓解率较低，多数患者在5~11个月内病情进展。RCC的关键致癌因子之一是转录因子缺氧诱导因子2α（HIF-2α）。MK-6482作为小分子HIF-2α抑制剂，能阻断HIF-2α与HIF-1β的异源二聚化，从而诱导小鼠移植肾细胞癌模型肿瘤消退。

　　在转移性ccRCC患者的Ⅰ期研究中，HIF-2α抑制剂贝祖替凡（MK-6482）已展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。本研究（NCT03634540）进一步探索了贝祖替凡联合卡博替尼治疗晚期ccRCC患者的疗效，特别是针对初次治疗（队列1）或既往接受过免疫治疗和TKIs治疗（队列2）的患者。

　　该研究纳入两组晚期透明细胞RCC患者。队列1为患者未接受过治疗；队列2为患者曾接受过免疫治疗和/或TKI治疗。本次演讲重点介绍了队列2的初步结果。

　　队列2中，所有受试者均为转移性肾透明细胞癌（ccRCC），且既往接受的系统治疗方案不超过2种。研究初期，队列1或队列2中6例患者每日口服一次贝祖替凡（120mg）联合卡博替尼（60mg），持续21天，以确定Ⅱ期推荐剂量（RPTD）。

　　本次初步分析提供了队列2的数据，对接受至少一剂治疗并随访至少6个月的患者进行了疗效评估。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。对所有队列参与者进行了安全性评估。

　　共53例患者纳入安全性分析。中位年龄64岁，73.6%为男性，54.7%为ECOG状态1分。28例（52.8%）接受过一线治疗，24例（45.2%）接受过二线治疗。随访至少6个月的患者（n=41）从登记到数据截止的中位随访时间为11.3个月（范围：5.6-24.0个月）。

　　ORR为22.0%（9例达到PR），90.2%的患者肿瘤有所缩小。疾病控制率（CR+PR+SD）为92.7%。中位DOR未达到（范围：3.7+至14.8+个月）（截止时间为2020年10月15日）。中位PFS为16.8个月（95%CI：9.2至NR），6个月PFS率为78.3%。6个月OS率为95.0%。

　　在安全性方面，53例患者中有52例经历了与治疗相关的不良事件（TRAE），但其中92%为1级和2级。最常见的TRAE（≥30%）包括贫血（75.5%）、疲劳（67.9%）、手足综合征（52.8%）、腹泻（45.3%）、高血压（43.4%）、恶心（35.8%）以及ALT/AST升高（32%-34%）。≥5%的患者经历的3级TRAE为高血压（22.4%）、贫血（11.3%）、疲劳（11.3%）和ALT升高（5.7%）。两名患者经历了3级缺氧。未发生4级TRAE或死亡。TRAEs导致6名患者（11.3%）停用贝祖替凡，8名患者（15.1%）停用卡博替尼。

　　在这项初步分析中，贝祖替凡联合卡博替尼在转移性ccRCC患者的后线治疗中显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性符合预期。虽然队列2仍在进一步随访观察中，队列（1未经治疗的ccRCC患者）的数据也尚待公布，但令人鼓舞的是，靶向假性低氧机制病理生理的转录因子水平下游信号传导也是可行的（如与卡博替尼联合靶向VEGFRs）。

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