莫博替尼（Mobocertinib）是一种针对EGFR外显子20插入（Ex20ins）的特异性酪氨酸激酶抑制剂，已被用于治疗晚期/转移性EGFR
Ex20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。然而，关于EGFR
Ex20ins特异性抑制剂的耐药机制以及后续阿米万他（Amivantamab）治疗的疗效，目前尚缺乏深入了解。
为了深入探究耐药机制，本研究在EGFR
Ex20ins突变的NSCLC患者接受莫博替尼、波齐替尼（Poziotinib）和阿米万他治疗前及出现耐药后，分别收集了组织和循环游离DNA（cfDNA）样本。利用全基因组和靶向测序技术，我们分析了这些样本中的遗传改变，并建立了体外耐药细胞系进行验证。
研究结果显示，在莫博替尼耐药的情况下，观察到EGFR扩增（n=6，其中2例为广泛拷贝数增益）和EGFR二次突变（n=3）。特别地，有一名患者同时出现了EGFR二次突变和高EGFR局灶性扩增。为了进一步验证耐药机制并探索克服耐药性的策略，我们构建了含有这些EGFR改变的体外模型。研究发现，获得的EGFR依赖性改变是介导患者和体外模型对莫博替尼耐药性的重要因素。此外，在连续接受阿米万他和EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的6名患者中，有2名出现了MET扩增并表现出部分缓解。
本研究揭示了晚期EGFR
Ex20ins突变NSCLC患者对莫博替尼耐药的EGFR依赖性和非依赖性机制，为深入理解该疾病的耐药机制及探索新的治疗策略提供了重要依据。
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