讨论关于BARD1突变难治性神经母细胞瘤对PARP抑制的反应

　　BARD1（BRCA1-associated RING domain protein 1）是一种与BRCA1紧密相关的蛋白质，它们在DNA损伤修复中起关键作用，特别是同源重组（HR）修复途径。最近的研究表明，BARD1在神经母细胞瘤患者中存在显著富集的致病性或可能致病的种系变异。这些变异可能导致HR修复缺陷，从而使肿瘤细胞对聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂产生敏感性。

　　PARP抑制剂是一类靶向DNA修复酶PARP的药物，通过抑制PARP的活性来阻断DNA单链断裂（SSBs）的修复，导致SSBs积累并转化为双链断裂（DSBs）。在HR修复缺陷的细胞中，DSBs无法通过HR途径精确修复，而主要依赖非同源末端连接（NHEJ）途径进行错误修复，从而产生大量基因突变和细胞死亡。这就是所谓的“合成致死”效应，即当两种基因或蛋白同时缺陷时导致细胞死亡。

　　BARD1突变难治性神经母细胞瘤对PARP抑制的反应

　　在您提供的案例中，一名患有神经母细胞瘤和BARD1种系突变的儿童对PARP抑制剂他拉唑帕尼产生了显著的反应。该患者在接受多种治疗失败后，由于检测到BARD1中的致病性生殖系杂合移码变异，治疗方案改为他拉唑帕尼联合伊立替康。结果显示，患者在接受治疗后实现了骨髓区的完全缓解，并持续无疾病临床证据长达32个月。

　　可能的作用机制

　　BARD1双等位基因丢失：根据RNA测序结果，患者对他拉唑帕尼的反应可能归因于肿瘤中BARD1的双等位基因丢失。这进一步加剧了HR修复缺陷，使肿瘤细胞对PARP抑制剂更加敏感。

　　PARP2介导的合成致死反应：基于儿童癌症数据训练的合成致死网络模型分析显示，患者肿瘤的PARP2合成致死评分较高。这表明预期的合成致死反应可能主要由PARP2介导抑制，因为PARP2在患者肿瘤中表达较高。

　　这一案例不仅证实了BARD1突变难治性神经母细胞瘤对PARP抑制剂的敏感性，还为这类患者的治疗提供了新的思路和方法。未来，随着对PARP抑制剂作用机制的深入研究和临床试验的开展，PARP抑制剂有望成为治疗HR修复缺陷肿瘤的重要药物之一。同时，对于携带BARD1或其他HR修复相关基因突变的肿瘤患者，PARP抑制剂的靶向治疗也将成为一种有前景的治疗策略。

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