导致获得性耐药的KRAS G12C抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布的KRAS二次突变及其克服策略，索托拉西布仿制药在哪里上市

　　KRAS G12C突变是一种常见的肺癌驱动基因，约占非小细胞肺癌（NSCLC）患者的13%。索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）是两种针对KRAS G12C突变的靶向药物，它们通过与KRAS G12C突变形式的半胱氨酸共价结合，将KRAS锁定在非活性状态，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。然而，获得性耐药性是限制这些药物临床使用的一个主要问题。

　　KRAS二次突变与获得性耐药

　　KRAS二次突变的发生

　　在对索托拉西布和阿达格拉西布耐药的Ba/F3细胞中，通过体外模型研究发现，大多数耐药克隆携带继发性KRAS突变。在生成的142个耐药克隆中，有124个（87%）携带继发性KRAS突变。

　　存在12种不同的继发性KRAS突变，其中Y96D和Y96S突变对两种抑制剂均表现出耐药性。

　　不同抑制剂对KRAS二次突变的敏感性

　　尽管G13D、R68M、A59S和A59T突变对索托拉西布高度耐药，但它们对阿达格拉西布仍然敏感。

　　相反，Q99L突变对阿达格拉西布耐药，但对索托拉西布敏感。

　　这表明，不同KRAS G12C抑制剂对继发性突变的敏感性存在差异，这可能为克服耐药性提供策略。

　　克服策略

　　联合用药

　　对于携带Y96D和Y96S突变的耐药细胞，新型SOS1抑制剂BI-3406和曲美替尼的组合显示出强效活性。这可能是一种有效的克服策略。

　　在其他情况下，根据继发性突变的不同，连续使用索托拉西布和阿达格拉西布也可能是一种选择。

　　其他潜在策略

　　研究还表明，通过联合KRAS抑制剂与其他上游或下游信号通路的抑制剂（如EGFR、SHP2、CDK4/6、mTOR等），在克服耐药性方面取得了相当大的进展。

　　针对上皮细胞-间充质转化（EMT）等内在和获得性耐药机制，也提出了相应的治疗策略。

　　获得性耐药是KRAS G12C抑制剂临床应用中面临的重要挑战。通过体外模型研究，发现了多种导致对索托拉西布和阿达格拉西布耐药的继发性KRAS突变。针对这些突变，提出了联合用药等克服策略。未来，随着对KRAS突变及其耐药机制研究的深入，将有望为KRAS G12C突变患者提供更加有效的治疗选择。

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