本研究旨在探讨KRAS
G12C抑制剂阿达格拉西布（MRTX849）对多药耐药（MDR）的规避作用。MDR是癌症治疗期间化疗失败的主要原因之一，而ATP结合盒（ABC）转运蛋白的过度表达是导致MDR的主要机制。目前，临床上尚无有效的MDR调节剂。MRTX849作为一种针对KRAS
G12C突变体的特异性抑制剂，正在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床试验中进行研究。
在研究方法上，我们采用了MTT法来评价MRTX849的细胞毒性和MDR逆转作用，并通过流式细胞术来评估药物的蓄积和外排情况。为了进一步研究MRTX849在体内的MDR逆转作用，我们在裸鼠两种ABCB1过表达肿瘤异种移植模型中进行了实验。同时，我们还使用了[125I]-IAAP-光亲和标记试验来研究MRTX849与ABCB1底物结合位点之间的相互作用，并进行了钒酸盐敏感的ATPase试验以确定MRTX849是否会改变ABCB1
ATPase活性。最后，我们通过流式细胞术、Western印迹和定量实时PCR分析来检查MRTX849对ABCB1和PI3K/AKT信号分子表达的影响。
研究结果显示，MRTX849在体内和体外均能增强转运蛋白过表达细胞中ABCB1底物药物的抗癌功效，且这种MDR逆转效应针对ABCB1具有特异性。从机制上讲，MRTX849通过抑制ABCB1外排活性，增加了ABCB1底物在ABCB1过表达MDR细胞中的细胞积累。此外，MRTX849还能刺激ABCB1
ATPase活性并与[125I]-IAAP以浓度依赖性方式对ABCB1进行光标记。然而，在有效的MDR逆转药物浓度下，MRTX849并不会改变ABCB1表达或AKT/ERK的磷酸化。
综上所述，我们发现MRTX849可以通过特异性减弱耐药癌细胞中的ABCB1外排活性来克服体外和体内ABCB1介导的MDR。这一发现为将MRTX849与常规化疗的结合转化为临床应用以规避MDR提供了新的思路。未来有必要进行进一步研究以验证这一策略的有效性。
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