多药耐药 (MDR) 是一种复杂的现象，经常导致癌症治疗期间的化疗失败。ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白的过度表达是导致 MDR
的主要机制之一。迄今为止，临床上尚无有效的 MDR 调节剂。阿达格拉西布 (MRTX849) 是一种针对 KRAS G12C
突变体的特异性抑制剂，目前正处于非小细胞肺癌 (NSCLC) 治疗的临床试验阶段。本研究着重探讨了 MRTX849 对 MDR 的逆转作用。
方法：采用 MTT 法评估 MRTX849 的细胞毒性和 MDR 逆转作用。利用流式细胞术评价药物的蓄积和外排情况。在裸鼠的两种 ABCB1
过表达肿瘤异种移植模型中，研究 MRTX849 在体内的 MDR 逆转作用。通过 [125I]-IAAP 光亲和标记试验，研究 MRTX849 与 ABCB1
底物结合位点之间的相互作用。进行钒酸盐敏感的 ATPase 试验，以确定 MRTX849 是否会改变 ABCB1 ATPase
活性。同时，利用流式细胞术、Western 印迹和定量实时 PCR 分析，检查 MRTX849 对 ABCB1 和 PI3K/AKT
信号分子表达的影响。
结果：MRTX849 在体内和体外均能增强转运蛋白过表达细胞中 ABCB1 底物药物的抗癌功效。这种 MDR 逆转效应对 ABCB1
具有特异性，因为在亲本敏感细胞或 ABCG2 介导的 MDR 细胞中未观察到类似效应。机制上，MRTX849 通过抑制 ABCB1 的外排活性，增加了
ABCB1 底物（包括阿霉素 (Dox) 和罗丹明 123 (Rho123)）在 ABCB1 过表达的 MDR 细胞中的积累。此外，MRTX849
以浓度依赖性的方式刺激 ABCB1 ATPase 活性，并与 [125I]-IAAP 进行光标记。然而，在有效的 MDR 逆转药物浓度下，MRTX849
并不会改变 ABCB1 的表达或 AKT/ERK 的磷酸化水平。
结论：综上所述，MRTX849 被发现可通过特异性减弱耐药癌细胞中的 ABCB1 外排活性，从而克服体外和体内 ABCB1 介导的 MDR。为进一步将
MRTX849 与常规化疗的结合转化为临床应用以规避 MDR，有必要进行更深入的研究。
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