布加替尼与阿来替尼在克唑替尼治疗失败后ALK阳性非小细胞肺癌患者中的疗效对比研究

　　非小细胞肺癌（NSCLC）中约3-8%的患者存在间变形淋巴瘤激酶（ALK）重排，这一基因异常驱动了肿瘤的发生与发展。克唑替尼作为首个获批的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗ALK+NSCLC方面显示出优于传统化疗的疗效，但多数患者最终会出现治疗耐药，特别是在中枢神经系统（CNS）的复发。为了克服这些局限性，研发了新一代ALK TKI，如阿来替尼和布加替尼，它们不仅增强了CNS渗透性，还显示出对多种获得性耐药突变的有效抑制。

　　本研究（ALTA-3；NCT03596866）旨在比较在克唑替尼治疗进展后，布加替尼与阿来替尼在ALK+NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　本研究为一项开放标签、随机对照的3期临床试验，纳入了接受克唑替尼治疗后疾病进展的晚期ALK+NSCLC患者。患者被1:1随机分配至布加替尼组（180 mg，每日一次，初始7天为90 mg导入剂量）或阿来替尼组（600 mg，每日两次）。主要终点是由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。

　　疗效分析：共入组248名患者（布加替尼组125名，阿来替尼组123名）。BIRC评估的中位PFS在布加替尼组为19.3个月，阿来替尼组为19.2个月，两组间差异无统计学意义（危险比：0.97，95%置信区间[CI]: 0.66–1.42；p=0.8672）。这一结果未达到研究预设的优效性标准。

　　总生存期：由于随访时间尚短，总生存期数据尚未成熟，仅有41例（17%）患者发生了死亡事件。

　　亚组分析：对于基线时ctDNA可检测到ALK融合的患者，其PFS显著低于未检测到者（11.1个月 vs 22.5个月，危险比：0.48，95%CI: 0.32–0.71）。

　　安全性：≥30%的患者在治疗期间报告了治疗相关不良事件，主要包括血肌酸激酶升高（布加替尼70%，阿来替尼29%）、天冬氨酸转氨酶升高（布加替尼53%，阿来替尼38%）和丙氨酸氨基转移酶升高（布加替尼40%，阿来替尼36%）。

　　在克唑替尼治疗失败后的ALK+NSCLC患者中，布加替尼与阿来替尼在PFS方面表现相当，未显示出显著差异。ctDNA检测ALK融合状态可能对预测患者预后具有重要价值，而两种药物均展现出可接受的安全性。

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