在这项研究中，我们深入探究了针对EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，采用不同序列的ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗的效果。我们开发了一套基于患者来源的体外和体内药物测试系统，用以评估一系列ALK-TKI（包括阿来替尼、劳拉替尼、克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼）在面对高度治疗挑战时的有效性。通过这种方法，我们观察到克唑替尼对于那些对阿来替尼和劳拉替尼产生耐药性的EML4-ALK阳性肿瘤具有显著的抗增殖作用。
我们还注意到，在存在G1269A突变的NSCLC患者中，即便对阿来替尼、劳拉替尼和克唑替尼产生了耐药性，他们对布格替尼和塞瑞替尼依然有响应。进一步的转录组学分析揭示，布格替尼能有效抑制多种炎症信号通路的活化，这可能是它展现出抗肿瘤活性的原因之一。此外，我们建立了一个基于IL6、CXCL1和CXCL5表达水平的预后模型，这为我们理解EML4-ALK阳性NSCLC患者的预后提供了一个新的视角。
总的来说，我们的研究结果不仅描绘了序贯使用ALK-TKI治疗的临床反应模式，而且还阐释了布格替尼在对抗特定类型ALK突变（如G1269A）耐药性肿瘤方面的潜在机制，并提出了基于IL6、CXCL1和CXCL5表达组合的分子特征模型，这对于预测EML4-ALK阳性NSCLC患者的预后具有潜在价值。这些发现强调了在选择治疗策略时考虑ALK-TKI的不同作用机制的重要性，同时也为未来的研究方向指明了路径，特别是在寻找和应用预后生物标志物以及优化治疗顺序方面。
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