继发性IDH1耐药突变和致癌IDH2突变导致胆管癌对艾伏尼布ivosidenib产生获得性耐药
Tibsovo（艾伏尼布ivosidenib）改善了IDH1突变胆管癌患者的预后，但不可避免地会产生耐药性。
一项研究分析了两名IDH1R132C 突变的转移性胆管癌患者，他们对艾伏尼布ivosidenib产生了获得性耐药性。疾病进展后，一名患者发生致癌IDH2突变，第二名患者获得继发性IDH1D279N 突变。为了表征假定的IDH1抗性突变，产生了表达双突变体的细胞。在体外，IDH1 R132H/D279N 产生 (R)-2HG 的效率低于IDH1R132H。然而，它与 Tibsovo（艾伏尼布ivosidenib）的结合受损，并且在 Tibsovo（艾伏尼布ivosidenib）存在的情况下保留产生 (R)-2HG 和促进细胞转化的能力。不可逆突变IDH1抑制剂 LY3410738 结合并阻断 (R)-2HG 的产生和IDH1R132H/D279N 的细胞转化。这些耐药机制表明，IDH1 突变的胆管癌即使在延长 Tibsovo（艾伏尼布ivosidenib）治疗后仍然依赖于 (R)-2HG。应探索序贯突变 IDH 抑制剂治疗作为克服对突变 IDH 抑制剂获得性耐药的策略。
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