黑色素瘤丨考比替尼+维莫非尼对比安慰剂+维莫非尼治疗BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤的疗效和安全性怎么样？

　　coBRIM(NCT01689519)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，评估考比替尼（cobimetinib）+ 维莫非尼（vemurafenib）对比安慰剂+ 维莫非尼（vemurafenib）治疗BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤的疗效和安全性。

　　在初步分析中，中位随访7.3个月时，考比替尼（cobimetinib）+ 维莫非尼（vemurafenib）对比安慰剂+ 维莫非尼（vemurafenib）的中位无进展生存期(PFS)为9.9个月vs 6.2个月(HR=0.51;95%CI，0.39-0.68;P<0.001); OS数据尚未成熟。

　　中位随访14.2个月时，更新的PFS分析显示，考比替尼（cobimetinib）+ 维莫非尼（vemurafenib）的中位PFS改善至12.3个月，而安慰剂组为7.2个月(HR=0.58; 95%CI, 0.46 -0.72;P<0.0001)。中位随访18.5个月时，最终的OS分析显示，与安慰剂+ vemurafenib相比，cobimetinib + vemurafenib显著改善了中位OS (22.3个月vs 17.4个月;HR=0.70; 95%CI, 0.55 - 0.90; P = 0.005)。

　　近期，Clin Cancer Res杂志更新了长期随访的结果。

　　495例患者随机分为cobimetinib + vemurafenib组 (n = 247)或安慰剂+ vemurafenib 组(n = 248)。cobimetinib + vemurafenib组患者的中位随访时间为21.2个月，安慰剂+ vemurafenib组患者的中位随访时间为16.6个月。在cobimetinib + vemurafenib组与安慰剂+ vemurafenib组中，最常见的中断研究原因是死亡(64% vs 67%)和患者主动撤出(8.5% vs 8.1%)。而中断治疗的最常见原因是疾病进展(58% vs. 76%)和不良事件(17% vs. 9%)。

　　cobimetinib + vemurafenib组患者的中位OS为22.5个月(95% CI, 20.3 28.8)，而安慰剂+ vemurafenib组中位OS为17.4个月(95% CI, 15.0 19.8); 5年OS率分别为31%和26%。

　　在接受cobimetinib + vemurafenib治疗的患者中，基线LDH水平正常的患者中位OS为38.5个月(95% CI, 28.0个月-未达到)，而基线LDH水平升高的患者中位OS为14.8个月(95% CI, 11.3-18.6个月); 5年OS率分别为43%和16%。

　　在接受cobimetinib + vemurafenib治疗的患者中，获得完全缓解(未达到;95% CI, 41.2-未达到)或部分缓解(26.5个月;95% CI, 19.7-33.4)，而无应答者(9.7个月;95% CI, 6.1-12.6)， 5年的OS率分别为55%、29%和13%。

　　cobimetinib + vemurafenib组的中位无进展生存期（PFS）为12.6个月(95% CI, 9.5 14.8)，而安慰剂+ vemurafenib组为7.2个月(95% CI, 5.6 7.5); 5年无进展生存率分别为14%和10%。

　　在接受cobimetinib + vemurafenib治疗的患者中，LDH水平正常的患者的中位PFS 为15个月( 95% CI, 12.9-22.0)，而基线LDH水平升高组的为8.6个月(95% CI, 7.3-10.0)。

　　在接受cobimetinib + vemurafenib治疗的患者中，对比无反应者(3.7个月;95% CI, 3.6 3.8)，中位PFS在获得完全缓解患者(41.4个月;95% CI, 28.4 66.8)或部分缓解患者(12.9个月;95% CI, 10.6 14.9)中更长。

　　cobimetinib + vemurafenib组的客观缓解率为172/247例(70%)，包括完全缓解52例(21%)，部分缓解120例(49%)。而安慰剂+ vemurafenib组的客观缓解率为123/248例(50%)，包括完全缓解32例(13%)，部分缓解91例(37%)。

　　两组任何级别治疗相关不良事件（AEs）分别为99%和98%。≥3级AEs分别为78%和63%，主要为γ谷氨酰转移酶(GGT)升高(15% vs. 10%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高(12% vs. 6%)，血肌酸磷酸激酶(CPK)升高(12% vs .<1%)。严重AEs发生率分别为42%和29%。两组发生严重AEs≥2%分别为发热(3% vs 1%)、肺炎(2% vs 1%)和脱水(2% vs. 0)。总体来说，安全性跟既往报道的一致。

　　综上，coBRIM研究表明，在维莫非尼（vemurafenib）基础上加用考比替尼（cobimetinib）治疗BRAF V600突变阳性转移性黑色素瘤可获得长期获益，并且毒性可耐受可控。

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