复发难治性胃癌治疗方案：O药+瑞戈非尼，客观缓解率超40%！

　　胃癌起源于胃黏膜上皮的恶性肿瘤，好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2：1。胃癌可发生于胃的任何部位，其中半数以上发生于胃窦部，胃大弯、胃小弯及前后壁均可受累。绝大多数胃癌属于腺癌，早期无明显症状，或出现上腹不适、嗳气等非特异性症状，常与胃炎、胃溃疡等胃慢性疾病症状相似，易被忽略，因此，目前我国胃癌的早期诊断率仍较低。胃癌的预后与胃癌的病理分期、部位、组织类型、生物学行为以及治疗措施有关。

　　众所周知，胃癌目前相对其他肺癌、肝癌等癌种来说，通常除了手术和化疗外，可用的药物并不多，这就迫切的需要一些新方案来拯救胃癌的患者。

　　新方案——O药+瑞戈非尼

　　去年ASCO摘要发表了一项一期研究，发现瑞戈非尼联合纳武单抗（O药），后线治疗晚期胃癌（GC）患者，具有良好的抗肿瘤活性，该方案客观缓解率高达44%！

　　研究具体内容是什么？

　　该研究一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗，在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量，在Dose-expansion阶段评估安全性和耐受性。

　　共分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合纳武单抗，剂量为3mg/kg，每两周一次。主要研究终点是第一周期(4周)的剂量限制毒性(Dlt)，以评估最大耐受剂量和推荐剂量。

　　研究结果怎么样？

　　研究发现，19个患者观察到客观缓解反应（38%），包括11例MSS（微卫星稳定）胃癌、7例MSS结肠癌、1例MSI-H结肠癌，其中胃癌患者客观缓解为44%率，MSS结肠癌患者缓解率为29%，7例既往接受过PD1单抗治疗的胃癌患者中有3例达到客观缓解。

图1 瑞戈非尼不同剂量人群治疗反应情况

图2 结直肠癌、胃癌患者人群治疗反应情况

　　该方案安全性怎么样？

　　在剂量递增阶段，瑞戈非尼160mg剂量有3例观察到剂量限制毒性，包括三级的斑丘疹，粘膜炎，蛋白尿。80mg和120mg组未观察到剂量限制毒性；在剂量扩增阶段的120mg队列中，由于频繁出现3级的皮肤毒性，剂量降至80mg。17例患者发生≥3级治疗相关不良事件，常见不良事件（＞5%）表现为皮疹（14%）、和蛋白尿（8%）等。

　　新方案——O药+化疗

　　2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，BMS同时公布了O药联合化疗一线治疗胃食管癌的两项重磅研究CheckMate 649和ATTRACTION-4的结果，而这几乎奠定了O药一线治疗胃食管癌地位。

　　CheckMate 649结果怎么样？

　　CheckMate 649旨在评估O药+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效。研究结果显示，在所有患者中，O药+化疗将患者死亡风险降低20%，O药组合疗法组患者的中位OS为13.8个月，化疗对照组这一数值为11.6个月。而在肿瘤表达PD-L1（CPS>5）的患者中，O药组合疗法的效果更好。

　　ATTRACTION-4结果怎么样？

　　ATTRACTION-4则旨在评估O药+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌的疗效。该研究结果显示，O药+化疗组较化疗组显著改善了中位PFS（10.5 vs 8.3个月，P=0.0007），达到主要研究终点。

　　BMS同时还报告了O药作为辅助疗法，治疗食管癌及胃食管连接部癌（GEJ）患者的Ⅲ期临床试验CheckMate-577。试验结果表明，接受O药治疗的术后患者的无疾病生存期达到22.4个月，相较安慰剂组的11个月，无病生存期延长一倍。

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