套细胞淋巴瘤丨REVLIMID来那度胺说明书

　　美国食品药品管理局核准REVLIMID®（来那度胺）用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者

　　来源：美国商业资讯 2013-06-07 12:34新泽西州萨米特--(美国商业资讯)--Celgene公司(NASDAQ: CELG)今天宣布，美国食品药品管理局(FDA)已核准该公司REVLIMID?（来那度胺）用于治疗经2种药物（其中一种为硼替佐米）治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的补充新药申请(sNDA)。

　　Hackensack UMC的John Theurer癌症中心淋巴瘤负责人、Regional Cancer Care Associates, LLC首席科学官兼研究创新总监Andre Goy, M.D., M.S.说：“既往治疗过的套细胞淋巴瘤患者有巨大的需求未获满足，来那度胺获得核准后，提供了一个新选择，它是淋巴瘤这一领域的首个口服药。”

　　该核准依据的是MCL-001的结果，这是一项II期多中心单组开放研究，评估来那度胺用于利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素（或米托蒽醌）、硼替佐米单药或联合治疗过的134例MCL患者。患者必须有难治性（定义为硼替佐米单药或联合方案治疗中毫无缓解、部分缓解或没有好转）或复发性（定义为硼替佐米单药或联合方案治疗后1年内进展）疾病的记载。肌酐清除率≥60毫升/分钟的患者，口服来那度胺25毫克，每天1次，每28天用药21天。肌酐清除率≥30毫升/分钟但<60毫升/分钟的患者，口服来那度胺10毫克，每天1次，每28天用药21天。

　　该研究主要终点（经放射学扫描复核的总缓解率，由独立评审委员会按国际淋巴瘤工作组缓解标准修订版进行复核）为26% (34/133) (95% CI 18.4, 33.9)，完全缓解率(CR/CRu)为7% (9/133) (95% CI 3.1, 12.5)。中位缓解持续时间为16.6个月(95% CI, 7.7, 26.7)。

　　REVLIMID是沙利度胺的类似物，禁用于妊娠，妊娠期间若使用，可能导致出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。该药仅通过一项名为REVLIMID REMS?的特别限制性分销计划供药。Revlimid可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。REVLIMID治疗过的患者可发生深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。REVLIMID治疗的患者中，有变态反应的报道，包括致死性病例，这些变态反应包括超敏反应、血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死。REVLIMID治疗的患者中，已有肿瘤溶解综合征的报道，包括致死性病例。REVLIMID治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤的研究性用药中，已有重度肿瘤复燃反应的报道。REVLIMID联合地塞米松治疗的患者中，曾发生肝功能衰竭，包括致死性病例。对照试验观察到，接受REVLIMID的多发性骨髓瘤患者，其第二种原发性恶性肿瘤的发病率较高。请参阅完整的处方信息，包括加框的“警示”、“禁忌症”、“警示与注意事项”和“不良反应”。

　　≥5%的患者诉称的最常见3/4度不良反应有中性粒细胞减少(43%)、血小板减少(28%)、贫血(11%)、肺炎(9%)、疲乏(7%)、白细胞减少(7%)、发热性中性粒细胞减少(6%)、腹泻(6%)和呼吸困难(6%)。

　　REVLIMID?（来那度胺）适用于治疗经2种药物（其中一种为硼替佐米）治疗后仍然复发或进展的套细胞淋巴瘤患者(MCL)。

　　重要安全性信息

　　警示：胚胎-胎儿毒性、血液学毒性和“静脉血栓栓塞”

　　胚胎-胎儿毒性

　　妊娠期间不得使用REVLIMID。来那度胺是沙利度胺的类似物，研究显示可导致猴子的肢体发育异常。已知沙利度胺可导致人类畸胎，引起危及生命的重度出生缺陷。妊娠期间若使用来那度胺，可引起发育中的婴儿出生缺陷或死亡。育龄女性在启用REVLIMID治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性。育龄女性在REVLIMID治疗期间及治疗4周后须使用2种避孕方法或坚持杜绝异性性交。为避免胚胎-胎儿暴露于来那度胺，REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS?（前称“RevAssist?”计划）的限制性分销计划供药。

　　有关 REVLIMID REMS? 计划的信息，请访问www.celgeneriskmanagement.com或拨打制造商免费电话1-888-423-5436。

　　血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少）

　　REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。在主体研究中，80%的5q缺失骨髓增生异常综合征(MDS)患者不得不延缓给药/减量。34%的患者不得不第二次延缓给药/减量。3度或4度血液学毒性见于80%的入组患者。因 5q缺失MDS 而接受治疗的患者必须在治疗的最初8周每周监测1次全血细胞计数，然后至少每月监测1次。患者可能需要剂量歇停和/或减量。患者可能需要使用血制品支持和/或生长因子。

　　静脉血栓栓塞

　　研究显示，REVLIMID可大幅提高接受REVLIMID和地塞米松治疗的多发性骨髓瘤(MM)患者的深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的风险。建议患者和医生留意血栓栓塞的体征和症状。患者若出现诸如呼吸急促、胸痛或上肢或下肢肿胀等症状，必须嘱其就医。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性，尚属未知。采取预防性措施的决策必须慎重，事先必须评估个例患者的基础危险因素。

　　禁忌症

　　妊娠：

　　妊娠女性接受REVLIMID后可引起胎儿损害。来那度胺禁用于妊娠女性。妊娠期间若使用了该药、或患者在使用该药期间妊娠，须告知患者该状况可能危及胎儿

　　变态反应：

　　REVLIMID禁用于对来那度胺过敏的患者（例如血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死）

　　警示与注意事项

　　胚胎-胎儿毒性：

　　REVLIMID是沙利度胺的类似物，沙利度胺是一种已知的致畸原，在人类中可引起危及生命的出生缺陷或胚胎-胎儿死亡。胚胎-胎儿发育研究显示，母猴妊娠期间使用来那度胺，可引起子代畸形，类似于人类妊娠期间暴露于沙利度胺后发生的出生缺陷

　　育龄女性：在REVLIMID治疗启用之前、REVLIMID治疗期间、剂量歇停期间及治疗完成后至少4周内必须避孕。在REVLIMID治疗启用之前、治疗期间、剂量歇停期间及REVLIMID停药后连续4周内必须承诺坚持杜绝异性性交，或使用2种可靠的避孕方法。启用治疗之前须经2次妊娠试验显示阴性。

　　男性：来那度胺存在于接受该药的患者的精子中。REVLIMID用药中或REVLIMID停药后28天以内，男性在与育龄女性的任何性交中必须始终使用乳胶或合成避孕套，即使该男性已成功结扎输精管。REVLIMID用药男性不得捐赠精液。

　　献血：REVLIMID用药中及该药停药后1个月以内，患者不得献血，因为该血液有可能输给妊娠女性，从而使胎儿暴露于REVLIMID。

　　REVLIMID REMS 计划

　　由于胚胎-胎儿风险，REVLIMID仅通过一项名为REVLIMID REMS（前称“RevAssist?”计划）的风险评估及化解策略(REMS)限制性计划供药。处方者和药房必须经该计划认证，患者必须签署一份协议表格、遵守有关规定。有关REVLIMID REMS计划的进一步信息，可访问www.celgeneriskmanagement.com或致电1-888-423-5436。

　　血液学毒性：REVLIMID可引起严重的中性粒细胞减少和血小板减少。患者可能需要剂量歇停和/或减量。MCL：因MCL接受REVLIMID 的患者应在首轮疗程（28天）中每周监测1次全血细胞计数，第2~4轮周期中每2周1次，之后为每月1次。MCL试验中，3度或4度中性粒细胞减少见于43%的患者。3度或4度血小板减少见于28%的患者。

　　静脉血栓栓塞：来那度胺单药治疗的MCL患者曾发生静脉血栓栓塞事件（主要是深静脉血栓形成与肺栓塞）。预防性抗凝或抗血小板治疗与REVLIMID联合处方能否降低静脉血栓栓塞事件的可能性，尚属未知。采取预防性措施的决策必须慎重，事先必须评估个例患者的基础危险因素。

　　变态反应：血管性水肿和重度皮肤反应包括Stevens-Johnson综合征(SJS)和毒性表皮坏死(TEN)已有报道。这些事件可能是致死性的。患者若有沙利度胺关联的4度皮疹既往史，不得接受REVLIMID。发生2~3度皮疹时，应考虑暂停或停用REVLIMID。发生血管性水肿、4度皮疹、剥脱性或大泡性皮疹，或疑诊SJS或TEN时，必须停用REVLIMID，因上述原因停药后，不得重新给药。REVLIMID胶囊含乳糖。乳糖不耐受患者应评估REVLIMID治疗的风险收益比。

　　肿瘤溶解综合征：来那度胺治疗期间的肿瘤溶解综合征(TLS)致死病例已有报道。有TLS风险的患者在治疗之前的肿瘤负担较高。这些患者必须密切监测并采取适当的注意措施。

　　肿瘤复燃反应：来那度胺用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和淋巴瘤的研究中曾发生肿瘤复燃反应(TFR)，其特征是淋巴结压痛肿胀、低热、疼痛和皮疹。不建议在监查良好的临床试验以外采用来那度胺治疗CLL。

　　MCL患者建议监测、评估TFR。肿瘤复燃可能类似于疾病进展(PD)。3度或4度TFR患者建议撤用来那度胺，直至TFR恢复至≤1度。MCL试验中，近10%的受试者出现TFR；严重程度均报道为1度或2度。这些事件全部发生在首轮疗程，1例患者在第11轮疗程中再次发生TFR。对于1度和2度TFR患者，医生可酌情可续用来那度胺，而无需歇停或调整。1度或2度TFR患者也可用皮质类固醇、非甾体抗炎药(NSAIDs)和/或麻醉镇痛剂处治TFR的症状。3度或4度TFR患者可按1度和2度TFR患者的治疗原则处治症状。

　　肝脏毒性：来那度胺联合地塞米松治疗的患者中，曾发生肝功能衰竭，包括致死性病例。药物所致肝脏毒性的机制属未知。基础病毒性肝病、基线肝酶升高及合并用药可能是危险因素。应定期监测肝酶。肝酶升高时应停用Revlimid。肝酶恢复至基线值后，可考虑减量治疗。

　　第二种原发性恶性肿瘤：研究发现，接受来那度胺、美法仑和干细胞移植的MM患者，其第二种原发性恶性肿瘤，尤其是急性粒细胞性白血病(AML)和霍奇金淋巴瘤的发病率高于接受类似治疗但未接受来那度胺的对照组患者。必须监测患者是否发生第二种恶性肿瘤。在考虑来那度胺治疗时，必须兼顾来那度胺的潜在收益与第二种原发性恶性肿瘤的风险。

　　不良反应

　　套细胞淋巴瘤

　　REVLIMID治疗MCL的试验(N=134)中，≥5%的患者诉称的3度和4度不良事件包括中性粒细胞减少(43%)、血小板减少(28%)、贫血(11%)、肺炎(9%)、白细胞减少(7%)、疲乏(7%)、腹泻(6%)、呼吸困难(6%)和发热性中性粒细胞减少(6%)

　　REVLIMID单药治疗MCL时，≥2的患者诉称的重度不良事件包括慢性阻塞性肺病、艰难梭菌结肠炎、脓毒血症、基底细胞癌和室上性心动过速

　　REVLIMID治疗MCL的试验中，≥15%的患者诉称的不良事件包括中性粒细胞减少(49%)、血小板减少(36%)、疲乏(34%)、贫血(31%)、腹泻(31%)、恶心(30%)、咳嗽(28%)、发热(23%)、皮疹(22%)、呼吸困难(18%)、瘙痒(17%)、外周水肿(16%)、便秘(16%)和白细胞减少(15%)

　　REVLIMID治疗MCL的试验中，不良事件引起76例(57%)患者至少1次剂量歇停、51例(38%)患者至少1次减量、26例(19%)患者停药。

　　药物相互作用

　　接受地高辛的患者在REVLIMID用药期间，建议按照临床判断和标准临床实践定期监测地高辛血浆水平。

　　特殊人群用药

　　妊娠：治疗期间若妊娠，应立即停药。在这种情况下，患者应转诊到生殖毒性方面经验丰富的产科/妇科医生进行进一步评估和咨询。任何疑似胎儿REVLIMID暴露必须通过MedWatch计划上报FDA，电话1-800-332-1088，同时通报Celgene公司，电话1-888-423-5436。

　　哺乳母亲：REVLIMID是否在人类乳汁中有分泌尚属未知。由于许多药物通过乳汁分泌、哺乳婴儿可能出现不良反应，在决定是否停止哺乳或停药时必须考虑该药对母亲的重要性。

　　儿科用药：18岁以下儿科患者中的安全性和疗效尚未确立。

　　老年人用药：由于老年患者易发生肾功能减退，选择剂量时应慎重。监测肾功能。

　　肾功能损害：由于REVLIMID主要以原型经肾脏排泄，中度（肌酐清除率30~60毫升/分钟）或重度（肌酐清除率< 30毫升/分钟）肾功能损害患者及透析患者建议调整起始剂量，以提供适用的药物暴露量。

　　请参阅完整的处方信息，包括加框的“警示”、“禁忌症”、“警示与注意事项”和“不良反应”。