肝癌免疫治疗方案：靶向药有什么缺点？免疫治疗方案有哪些？联合治疗效果更好？

　　肝癌的靶向治疗药物主要有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼等。

　　索拉非尼Ⅲ期临床试验SHARP研究结果显示，索拉非尼相比于安慰剂可显著延长晚期肝癌患者的中位总生存期（10.7个月 vs 7.9个月），而客观缓解率为2%，整体不良反应率为80%。

　　仑伐替尼是目前不可手术的肝癌患者一线治疗的新选择，接受仑伐替尼治疗的患者生存获益与索拉非尼相当，而客观缓解率与疾病控制率均高于索拉非尼治疗。

　　瑞戈非尼用于索拉非尼治疗失败的二线肝癌治疗数据显示，瑞戈非尼治疗客观缓解率为10.6%。

　　卡博替尼相比安慰剂能为患者带来更长的中位总生存期（10.2个月vs 8.0个月）和中位无进展生存期（5.2个月vs 1.9个月）。

　　但靶向药治疗客观缓解率普遍偏低，不良反应率较高，容易耐药，这些局限性使得一些肝癌患者不得不中止靶向治疗。

　　近年来，免疫治疗因其疗效持久、广谱抗癌的特点越来越受关注，尤其是PD-1/PD-L1抗体。

　　2017年9月，FDA批准纳武单抗（Opdivo，O药）用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者，标志着肝癌治疗正式进入免疫时代。Checkmate 040试验共纳入262例晚期HCC患者，客观缓解率为22%，疾病控制率可达64%。

　　2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗（Keytruda，K药）同样用于治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者。临床试验数据显示，104名接受治疗的患者中有18名（17%）有免疫反应，其中一名患者肿瘤完全消失，6个月总生存率为77%，客观缓解率与纳武单抗相近，为16%。

　　但单药有效率仅为20%-30%，这同样限制了其临床应用。

　　PD-1/PD-L1抗体联合治疗：1+1>2

　　2019年4月，美国FDA批准PD-1抗体帕博利珠单抗（Keytruda，K药）联合阿西替尼用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗，其有效率达到了60%，12个月生存率高达89.9%，这是首个PD-1抗体联合靶向治疗方案获批，开启了免疫联合靶向治疗癌症的新时代。

　　GO30140临床试验数据显示，PD-L1抗体阿特珠单抗（Tecentriq，T药）联合贝伐单抗在未经治疗的肝癌患者客观缓解率为65%，疾病控制率达到了83%，其中14位有效患者中，10位疗效持续了6个月，其中的3位超过了12个月。

　　近期AACR大会上，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝癌的研究结果，入组的30例HCC患者，独立评估委员会评估的有效率为50%，疾病控制率达到了93.3%，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

　　2020年03月，美国FDA批准抗PD-1疗法Opdivo（中文商品名：欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）1mg/kg与抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）3mg/kg免疫组合方案（O1Y3组合），用于治疗先前接受过口服激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者。

　　Opdivo+Yervoy是美国FDA批准的唯一一种双重免疫疗法，该疗法具有潜在的协同作用机制，针对2个不同的免疫检查点（PD-1和CTLA-4），兵役互补的方式发挥作用。截至目前，Opdivo+Yervoy组合已获FDA批准用于治疗4种类型的癌症（黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌）。

　　研究中Opdivo+Yervoy治疗先前接受过索拉非尼的晚期HCC患者队列的数据。该队列中，共有49例患者接受了Opdivo 1mg/kg和Yervoy 3mg/kg组合方案（O1Y3）每3周一次（Q3W）治疗4个周期，之后接受每2周一次（Q2W）Opdivo 240mg，直至疾病进展。

　　结果显示，最小随访28个月，接受O1Y3组合方案治疗的患者：

　　（1）客观缓解率（ORR）为31%（16/49；95%CI:20-48），其中完全缓解率（CR）为8%（4/49）、部分缓解率（PR）为24%（12/49）；

　　（2）中位缓解持续时间（DoR）为17.5个月（范围：4.6至30.5+），病情缓解的患者中，88%的患者缓解持续时间≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。

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