尼洛加司他Nirogacestat作用机制与用法治疗进展性硬纤维瘤的每日两次口服剂量

　　硬纤维瘤是一种罕见的侵袭性软组织肿瘤，年发病率约3.7/100万，传统治疗依赖手术或放疗，但复发率高达40%。2023年，全球首款针对硬纤维瘤的靶向药物尼洛加司他（Nirogacestat，商品名Ogsiveo）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，其每日两次口服方案为患者提供了突破性治疗选择。

　　每日两次口服剂量的科学依据

　　尼洛加司他的推荐剂量为150mg，每日两次口服，这一方案基于其药代动力学特性与临床试验验证。药物半衰期约12小时，每日两次给药可维持血药浓度在有效阈值（IC50 6.2nM）以上，确保对Notch信号通路的持续抑制。临床前研究显示，该剂量下药物在肿瘤组织中的浓度是血浆的2.3倍，直接作用于异常增殖的纤维母细胞，抑制肿瘤生长。

　　全球Ⅲ期DeFi研究（NCT03785964）为剂量方案提供了关键证据。该研究纳入142例进展性硬纤维瘤患者，随机分配至尼洛加司他组或安慰剂组。结果显示，尼洛加司他组中位无进展生存期（PFS）未达到，而安慰剂组为15.1个月，疾病进展风险降低71%（HR=0.29，95%CI 0.16-0.52）；客观缓解率（ORR）达41%（7%完全缓解+34%部分缓解），安慰剂组仅8%。患者报告结局（PROs）显示，尼洛加司他组疼痛评分降低42%，身体功能评分提高35%，生活质量显著优于安慰剂组。

　　剂量方案的普适性与个体化调整

　　DeFi研究中，70例接受150mg每日两次治疗的患者中位暴露时间达33.6个月，肿瘤体积中位缩小75.8%，且疗效与剂量呈正相关。国际硬纤维瘤研究组（ISG）的回顾性研究进一步验证了该剂量的普适性：在纳入的56例患者中，80%采用标准剂量起始治疗，42%因不良反应调整剂量后仍维持疗效，提示150mg每日两次作为初始治疗的合理性。

　　真实世界数据显示，尼洛加司他的不良反应以1-2级为主，但特定副作用需通过剂量调整实现疗效与安全性的平衡。例如，对于无法耐受标准剂量的患者，可减量至100mg每日两次或75mg每日两次。ISG研究中，3级腹泻患者通过暂停用药、联用止泻药及剂量调整后，97%恢复治疗，仅3%需停药，证实了剂量调整的有效性。

　　特殊人群的剂量优化

　　老年患者（≥65岁）在DeFi研究中占比12%，其不良反应谱与年轻患者一致，但3级腹泻发生率略高（22% vs 16%）。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议，老年患者起始剂量可减至100mg每日两次，根据耐受性逐步调整。肾功能不全患者（eGFR<30mL/min）无需调整剂量，因药物主要经肝脏代谢；肝功能不全患者（Child-Pugh B/C）则应避免使用，以减少肝毒性风险。

　　临床实践中的剂量管理

　　尼洛加司他的剂量管理需结合疗效监测与副作用评估。每12周进行MRI或CT扫描，采用RECIST 1.1标准评估肿瘤体积变化；使用BPI-SF量表评估疼痛强度（0-10分），DTSS量表评估症状负担（0-100分），EORTC QLQ-C30量表评估生活质量（0-100分）。若治疗3个月后血清Notch配体DLL4水平下降≥50%，患者客观缓解率显著高于未下降者（68% vs 32%），提示生物标志物监测可辅助剂量决策。

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