奥维昔巴特Odevixibat治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症引起的瘙痒及血清胆汁酸降低疗效

　　进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一类由基因突变导致的罕见遗传性肝病，患者因胆汁酸代谢异常引发肝内胆汁淤积，表现为顽固性瘙痒、黄疸、肝功能损伤及生长迟缓。传统治疗手段如熊去氧胆酸疗效有限，胆道分流手术创伤大且并发症多，肝移植则面临供体短缺与免疫排斥风险。2021年，全球首款靶向回肠胆汁酸转运体（IBAT）的抑制剂——奥维昔巴特（Odevixibat）获美国FDA批准，成为首个针对PFIC瘙痒症的非手术疗法，其核心疗效数据已通过多中心临床试验验证。

　　瘙痒症状改善：从实验室到真实世界的双重验证

　　PEDFIC-1和PEDFIC-2两项Ⅲ期临床试验构成奥维昔巴特疗效的核心证据链。PEDFIC-1为双盲随机对照试验，纳入62例6个月至15.9岁的PFIC患者，接受奥维昔巴特（40/120μg/kg/d）或安慰剂治疗24周。结果显示，治疗组患者瘙痒评分（ObsRO）较基线降低1分，而安慰剂组无显著变化。进一步分析发现，瘙痒改善与血清胆汁酸（sBA）水平下降显著相关：治疗组sBA平均下降104μmol/L，其中33%的患者sBA降幅超过70%或降至≤70μmol/L，而安慰剂组这一比例仅为0%。

　　真实世界数据进一步强化了这一结论。在PEDFIC-2开放标签扩展试验中，完成24周治疗的61例患者继续接受奥维昔巴特治疗至72周，61%的患者瘙痒评分持续降低≥1分，且睡眠质量显著提升——入睡困难天数从基线的74%降至32%。值得注意的是，PFIC不同亚型对瘙痒改善的响应存在差异：PFIC2型患者sBA降幅最大（平均-120μmol/L），而PFIC1/3型患者瘙痒评分改善更显著（平均-1.8分），且睡眠质量提升更明显。

　　血清胆汁酸控制：从短期下降到长期稳定

　　奥维昔巴特通过抑制回肠末端IBAT转运体，阻断90%以上的胆汁酸肠肝循环再摄取，直接降低肝脏和体循环中的胆汁酸浓度。这一机制在临床试验中得到量化验证：健康志愿者单次口服3mg奥维昔巴特后，血浆胆汁酸水平4小时内下降56%，且未出现全身性药物蓄积。在PFIC患者中，PEDFIC-1试验显示，治疗组sBA水平从基线235μmol/L降至131μmol/L，降幅达44%；而PEDFIC-2长期随访中，患者sBA水平平均下降57.97μmol/L，且72周内未出现反弹。

　　亚组分析揭示了不同基因型患者的疗效差异。PFIC2型由ABCB11基因突变导致胆汁酸盐输出泵（BSEP）缺陷，患者基线sBA水平最高（平均312μmol/L），奥维昔巴特治疗后sBA降幅达120μmol/L，显著优于其他亚型。PFIC1型（ATP8B1基因突变）和PFIC3型（ABCB4基因突变）患者基线sBA水平较低（平均187μmol/L和194μmol/L），但瘙痒改善更显著，可能与胆汁酸成分差异导致的神经毒性机制不同有关。

　　生长迟缓逆转：从理论假设到临床实践

　　PFIC患者因长期胆汁淤积导致脂肪吸收障碍和营养不良，常伴随生长迟缓。PEDFIC-2试验首次揭示了奥维昔巴特对生长指标的改善作用：72周治疗后，患者身高标准差评分（SDS）从-2.1提升至-1.5，体重SDS从-1.8提升至-1.2。这一结果与sBA水平下降密切相关——sBA降幅每增加10μmol/L，身高SDS提升0.02，体重SDS提升0.03。

　　机制研究提示，胆汁酸通过激活法尼醇X受体（FXR）抑制生长激素信号通路，而奥维昔巴特通过降低sBA水平可部分逆转这一过程。此外，瘙痒缓解改善了患者睡眠质量，间接促进了生长激素分泌。这一发现为PFIC的长期管理提供了新视角：奥维昔巴特不仅缓解症状，更可能通过多靶点作用改善患者预后。

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