司美替尼Selumetinib每日两次给药及基于心脏毒性和皮肤反应的剂量调整

　　司美替尼（Selumetinib）作为MEK抑制剂，通过每日两次口服给药（25 mg/m²）治疗NF1相关丛状神经纤维瘤（PNs），其疗效已得到临床试验和真实世界研究的证实。然而，治疗过程中可能出现的心脏毒性和皮肤反应，需通过剂量调整策略保障患者安全。

　　每日两次给药：平衡疗效与安全性

　　司美替尼的推荐剂量为每日两次口服25 mg/m²，这一方案基于其药代动力学特性设计。司美替尼的半衰期约为20小时，每日两次给药可维持稳定的血药浓度，确保持续抑制MEK信号通路，从而有效控制肿瘤生长。临床试验中，该剂量方案在儿童患者中展现出良好的耐受性，仅少数患者因不良反应需剂量调整。

　　真实世界中，每日两次给药方案同样适用。例如，KOMET试验中成人患者采用固定剂量75 mg每日两次（根据体表面积调整后相当于25 mg/m²每日两次），疗效与儿童相似，但需更频繁监测心血管副作用。这一结果证实了每日两次给药方案在成人患者中的可行性。

　　心脏毒性：从监测到剂量调整

　　心脏毒性是司美替尼治疗中最需关注的不良反应之一。临床试验中，约10%患者出现无症状LVEF下降，1%-2%需停药。真实世界中，心脏毒性的发生率与临床试验相似，但长期用药可能增加风险。例如，5年随访研究显示，部分患者LVEF下降持续超过1年，需长期监测。

　　为应对心脏毒性，治疗前需评估射血分数，第一年每3个月评估一次，此后每6个月评估一次。若出现无症状LVEF较基线下降10%或以上且低于正常值下限，需暂停治疗直至恢复，然后以减少的剂量恢复治疗；若出现症状性LVEF下降或3-4级LVEF下降，则需永久停药。

　　剂量调整需根据LVEF下降的严重程度进行。例如，体表面积1.5-1.69 m²的患者，首次剂量减少为每次口服30 mg每日两次，第二次剂量减少为每次口服25 mg每日两次；若两次剂量减少后仍无法耐受，则永久停药。

　　皮肤反应：从预防到管理

　　皮肤反应是司美替尼治疗中最常见的不良反应之一，包括痤疮样皮炎、皮疹、皮肤干燥等。KOMET试验中，司美替尼组至少10%患者发生痤疮样皮炎（59%），而安慰剂组仅10%。真实世界中，皮肤反应的发生率可能更高，需加强预防和管理。

　　预防皮肤反应的关键在于皮肤护理。患者需避免使用刺激性护肤品，保持皮肤清洁干燥，定期使用保湿霜。若出现皮疹，需根据严重程度进行剂量调整。例如，2级（不可耐受）或3级皮疹需暂停治疗直至改善至0级或1级，然后以减少的剂量恢复治疗；4级皮疹则需永久停药。

　　剂量调整需根据皮疹的分布和严重程度进行。例如，体表面积0.9-1.09 m²的患者，首次剂量减少为早晨口服25 mg晚上口服10 mg，第二次剂量减少为每次口服10 mg每日两次。此外，局部使用糖皮质激素或抗生素可缓解皮疹症状，但需避免全身使用以减少不良反应。

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