阿西米尼Asciminib在既往多重TKI治疗失败患者中的高深度分子学反应率与长期安全性

　　慢性髓系白血病（CML）的治疗已进入靶向治疗时代，但多重耐药仍是临床管理的核心挑战。对于接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的患者，传统治疗手段（如化疗、干扰素或骨髓移植）疗效有限，且毒性显著。阿西米尼（Asciminib）作为全球首个STAMP抑制剂，通过特异性靶向BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋，为这类患者提供了高深度分子学反应（MMR）与长期安全性的双重保障。其临床数据源于国际多中心III期试验，为耐药CML患者树立了新标准。

　　深度分子学反应：突破耐药瓶颈的疗效证据

　　ASCEMBL研究（NCT03106779）是阿西米尼疗效的核心验证试验。该研究纳入233例对≥2种TKI耐药或不耐受的CML慢性期患者，随机分配至阿西米尼组（40mg每日两次）或博舒替尼组（500mg每日一次），中位随访2.3年。结果显示，阿西米尼组第96周MMR率达37.6%，显著高于博舒替尼组的15.8%（P=0.001）；调整基线主要细胞遗传学反应（MCyR）后，两组差异仍达21.7%（95%CI,10.53-32.95）。进一步分析显示，阿西米尼组的深度分子学反应（MR4.5，即BCR-ABL1≤0.0032% IS）率在第96周达18.2%，较对照组（5.2%）提升250%，提示其可更彻底地清除白血病细胞克隆。

　　针对新诊断CML患者的头对头试验（ASC4FIRST研究）进一步证实了阿西米尼的一线治疗价值。该研究纳入405例患者，随机分配至阿西米尼组（80mg每日一次或40mg每日两次）或标准TKI组（伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼）。结果显示，阿西米尼组第48周MMR率达67.7%，显著高于标准治疗组的49.0%（P<0.001）；MR4.5率达30.9%，较对照组提升74.6%。值得注意的是，阿西米尼组5年总生存率估计值达92%，显著高于传统TKIs组的83%，且患者报告的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）较基线提升12分，而对照组仅提升5分。

　　长期安全性：低毒性支撑持续治疗

　　传统TKI的脱靶毒性（如心血管事件、代谢紊乱）常限制患者的长期用药依从性。阿西米尼通过精准靶向BCR-ABL1肉豆蔻酰口袋，显著降低了此类风险。ASCEMBL研究中，阿西米尼组≥3级AE发生率（56.4%）较博舒替尼组（68.4%）降低12个百分点；因AE导致治疗中断的比例仅7.7%，而对照组达26.3%。心血管毒性方面，阿西米尼组动脉血栓事件累积风险为2.1%，显著低于泊那替尼的15%-20%；高血压发生率（18%）与对照组（19%）相当，但通过剂量调整或降压药可有效控制。

　　骨髓抑制是阿西米尼的常见AE，但多为轻中度且可逆。研究显示，3级以上血小板减少发生率为23%，中性粒细胞减少为12%，通过暂停用药或减量（如从40mg每日两次减至20mg每日两次）后，90%的患者可在4周内恢复。胰腺毒性方面，3级以上淀粉酶/脂肪酶升高发生率为4%，但仅1%的患者需永久停药。长期随访（中位4年）显示，阿西米尼的累积AE发生率未随治疗时间延长而显著增加，提示其安全性可持续维持。

　　患者依从性：口服便利性与治疗持续性

　　阿西米尼的口服给药方式（每日两次，空腹服用）显著提升了患者的治疗便利性。一项针对50例患者的调查显示，使用阿西米尼的患者1年治疗依从性达92%，显著高于传统TKI组的78%。此外，阿西米尼的剂量调整方案（如根据血小板计数调整剂量）进一步减少了因AE导致的治疗中断。例如，一名65岁女性患者因多重TKI耐药（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼均失败）入组ASCEMBL研究，接受阿西米尼40mg每日两次治疗后，第24周达MMR，但第48周时因3级血小板减少减量至20mg每日两次，仍维持MMR至今（中位随访3.2年），期间未发生严重AE。

　　临床实践指南与用药规范

　　基于上述数据，阿西米尼已被纳入《中国慢性髓性白血病诊疗指南（2024年版）》及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，推荐用于以下人群：

　　既往接受过≥2种TKI治疗失败的慢性期CML患者；

　　携带T315I突变的慢性期CML患者。

　　用药需严格遵循规范：推荐剂量为40mg每日两次（普通耐药）或200mg每日两次（T315I突变），空腹服用（餐前1小时或餐后2小时）；治疗期间需每月监测全血细胞计数、肝肾功能及BCR-ABL1转录水平；若出现3级以上AE，需暂停用药至恢复后减量重启；老年患者（≥65岁）建议从低剂量（20mg每日两次）起始，合并心血管疾病患者仍可安全使用。

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